Sikkerhet for 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotid PET ved diagnostisering av solide svulster (GA-68)

Denne protokollen er utformet for å teste effekten av 68Ga-DOTATOC PET/CT i diagnose, iscenesettelse og måling av respons på behandling hos pasienter med somatostatinreseptorpositive svulster. Målene er å 1) sammenligne denne unike PET/CT-skanningen med dagens standard for omsorg, som er en kombinasjon av Octreoscan SPECT (enkeltfotonemisjonstomografi) pluss en høyoppløselig kontrastforsterket CT; 2) Bestem sensitiviteten til 68Ga-DOTATOC PET/CT ved diagnostisering av pasienter med mistenkt somatostatinreseptorpositiv tumor; og 3) For de pasientene som har hatt nylig behandling (f.eks. kirurgi, kjemoterapi, målrettet terapi som anti-angiogene midler, kinasehemmere, peptidreseptorstrålebehandling), vil denne skanningen bli brukt til å måle respons på behandling. Disse studiene vil bli oppnådd med det langsiktige målet om å sende inn en ny legemiddelsøknad (NDA) for FDA-godkjenning av 68Ga-DOTATOC PET/CT hos voksne og barn.

Prosjektdesign

68Ga-DOTATOC Positron Emission Tomography (PET) for diagnose, stadieinndeling og måling av respons på behandling i somatostatinreseptorpositive svulster er en prospektiv, fase 1-2, enkeltsenter, åpen studie i forsøkspersoner med kjent eller mistenkt somatostatinreseptorpositiv. svulst. Kvalifiserte deltakere vil gjennomgå grunnvurderinger ved påmelding. Studiedeltakere vil motta 68Ga-DOTATOC og gjennomgå en PET/CT-avbildningsstudie med mulighet for å motta en andre 68Ga-DOTATOC PET/CT hvis de starter en ny behandling (kirurgi, leverembolisering, Sandostatin LAR, kjemoterapi, målrettet biologisk terapi, eller peptidreseptorstrålebehandling) innen 30 dager etter den første skanningen. Den andre skanningen vil bli utført på et tidspunkt anbefalt av den behandlende legen som optimalt intervall for å observere resultater fra behandlingen.

Prosjektmål

Denne studien er planlagt å demonstrere sikkerheten og effekten av [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotid ([68Ga]-DOTATOC) som en nøyaktig bildebehandlingsteknikk for diagnose, iscenesettelse og overvåking av respons på behandling hos pasienter med somatostatinreseptoruttrykkende svulster .

Nevroendokrine svulster er solide ondartede svulster som oppstår fra spredte nevroendokrine celler funnet i hele kroppen. Gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulster (NET) kan deles inn i to grupper: Karsinoide svulster som kan oppstå fra lungene, magen, tynntarmen eller tykktarmen og nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen (også kjent som svulster i pankreasøyceller). Den kliniske oppførselen til NET er ekstremt variabel; noen kan forårsake hormonhypersekresjon og andre kanskje ikke, de fleste av dem er saktevoksende svulster (godt differensierte NET), mens noen NET er svært aggressive (dårlig differensierte NET). Forekomsten av NET øker, fra 1,1/100 000 per år i 1973 til 5,3/100 000 per år i 20041. Blant NET-er har 25 % fjernmetastaser og 25 % har regionalt engasjement på tidspunktet for første diagnose[1]. Andre svulster som uttrykker høye nivåer av somatostatinreseptorer inkluderer nevroblastom, medulloblastom og Ewings sarkom [2-4].

Den radiologiske påvisningen og iscenesettelsen av disse svulstene er utfordrende og krever en multimodalitetstilnærming. Somatostatinreseptoravbildning med In-111 Pentetreotid (OctreoScan) og flerfase-CT er de mest brukte modalitetene, selv om bruken av endoskopisk ultralyd og MR også øker. Kirurgi er det eneste kurative alternativet for NET. Imidlertid er kurativ kirurgi ved ondartet NET mulig hos mindre enn 30 % av pasientene med residiv identifisert hos flertallet av pasientene så sent som 15 år etter første operasjon. Behandling med somatostatinanaloger, som inkluderer korttidsvirkende subkutan og langtidsvirkende frigjøring (LAR) oktreotid, er effektive for å stabilisere NET og har nylig vist seg å forlenge tiden til sykdomsprogresjon [5]. Kjemoterapi er generelt ikke effektiv i lavgradige NET-er, men det kan være nyttig i høykvalitets- og bukspyttkjertel-NET. På den annen side reagerer nevroblastom, medulloblastom og Ewings sarkom i utgangspunktet på kjemoterapi, men tilbakefall er vanlige og bergingsbehandlinger er lite effektive, noe som resulterer i

Somatostatinreseptormålrettet bildebehandling og terapi

Tumorer som uttrykker somatostatinreseptorer kan målrettes med radiomerkede somatostatinanaloger for avbildning og behandling. Somatostatinreseptor gammakameraavbildning med In-111 DTPA-oktreotid (OctreoScan) rettet mot somatostatinreseptor 2 (sstr2), brukes rutinemessig for avbildning av nevroendokrine svulster med en deteksjonsrate >90 % for godt differensierte karsinoide svulster og flertallet av pankreas-NET, men bare en 50 % deteksjonsrate for insulinomer, som kan vise et svakere uttrykk for sstr2[9].

Gitt den kliniske effekten av dette radiomerkede peptidet som et diagnostisk middel, var studier for å teste om terapeutisk stråling kunne målrettes mot svulster på lignende måte et logisk neste trinn. Forsøk på å bruke In-111 DTPA Octreotid som et terapeutisk middel har vært minimalt effektive på grunn av kort rekkevidde av skrueelektroner brukt i denne behandlingen. Effekten av denne behandlingen ble forbedret med utviklingen av somatostatinanaloger merket med beta-emitterende radioisotoper. Ytterligere studier har identifisert DOTA som en overlegen chelator sammenlignet med DTPA, noe som øker stabiliteten og reseptormålrettingen til somatostatinanaloger [10]. Det er nå stor klinisk erfaring med Yttrium-90 DOTA-tyr3-Octreotide peptide radioreceptor therapy (PRRT) i Europa, først og fremst hos voksne med nevroendokrine svulster[11]. En internasjonal fase II klinisk studie fulgte deretter og inkluderte flere studiesteder i USA, spesielt University of Iowa, hvor vi deltok på 40 forsøkspersoner[12]. Med sin lave toksisitetsprofil, den betydelige forbedringen i symptomer og livskvalitet og mangelen på effektive alternative terapier, har PRRT blitt foreslått som mulig førstelinjebehandling hos voksne pasienter med gastroenteropankreatisk nevroendokrin svulst. Nyere data har også vist en betydelig overlevelsesfordel med PRRT sammenlignet med historiske kontroller i denne populasjonen. Vi har også nå gjennomført en fase I-studie av 90Y-DOTA-tyr3-Octreotid hos barn og unge voksne ved University of Iowa, som også viser løfte om effekt av denne behandlingen i pediatrisk pasientpopulasjon[13]. Vi foreslår nå et nytt bildebehandlingsmiddel for bruk i diagnostisering og terapi av Somatostatin-reseptor-positive svulster.

Somatostatinreseptor PET-avbildning med Ga-68 DOTA0-Tyr3-oktreotid

Mer nylig har positronemisjonstomografi (PET) radiofarmaka blitt utviklet som kan merkes med Gallium-68 (Ga-68). Gallium-68 er et generatorprodukt med en halveringstid på 68 min (sammenlignet med 67 timer for In-111 i OctreoScan). Modernukliden til Ga-68 er Germanium-68, som har en halveringstid på 270,8 dager. Ga-68 forfaller med 89 % gjennom positronutslipp og 11 % ved elektronfangst. Dens overordnede, En rekke Ga-68 DOTA-konjugerte peptider har blitt introdusert, inkludert Ga-68 DOTA0-Tyr3]oktreotid (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-oktreotid (Ga-68 DOTANOC) og [Ga -68 DOTA0-Tyr3]oktreotat (Ga-68 DOTATOC). Alle disse radiomerkede peptidene binder seg til sstr2, selv om DOTANOC også binder seg til sstr 3 og sstr 5, og DOTATOC til sstr5 [14]. Den primære fordelen med Ga-68-basert somatostatinreseptor PET-avbildning fremfor OctreoScan SPECT er høyere bildeoppløsning og nøyaktig kvantifisering av opptak på grunn av robust dempningskorreksjon. Den forbedrede oppløsningen og kvantifiseringen av opptak oppnådd med Ga-68 DOTATOC PET bør gi en mer nøyaktig vurdering av somatostatinreseptortettheten, noe som vil føre til en mer nøyaktig prediksjon av behandlingsrespons på somatostatinanaloger. En fersk studie fra Europa som sammenlignet Ga-68 DOTATOC med Octreoscan fant at Ga-68 DOTATOC er overlegen når det gjelder påvisning av skjelett- og pulmonal involvering av nevroendokrine svulster [15].

Begrunnelse og overordnet studiedesign

Begrunnelse: 68Ga-DOTATOC positronemisjonstomografi (PET) skanning og 90Y-DOTATOC peptidreseptor radionuklidterapi (PRRT) er lett tilgjengelig i Europa, men ingen av radiofarmasøytika er godkjent for bruk i USA. IND #61,907 er for tiden aktiv under de ovennevnte etterforskerne for 90Y-DOTATOC PRRT i somatostatinreseptor-positive svulster. Disse etterforskerne har utført en enkelt institusjons fase I-studie av 90Y-DOTATOC-terapi hos barn og unge voksne (vedlegg I) og har deltatt i en fase II-studie av 90Y-DOTATOC PRRT hos voksne (også i vedlegg II).

Formålet med denne endringen til IND-søknaden er å teste effekten av 68Gallium-DOTATOC i diagnose, stadieinndeling og bestemmelse av respons på 90Y-DOTATOC PRRT hos barn og voksne med kjente eller mistenkte somatostatinreseptorpositive svulster, inkludert, men ikke begrenset til nevroendokrine svulster, nevroblastom og medulloblastom. 68Ga-DOTATOC PET ville erstatte 111In-DTPA-Octreotid enkeltfotonemisjonstomografi (SPECT) avbildning. Mens Octreoscan bruker en 222 MBq bildedose av Indium (2,8 dagers halveringstid) som resulterer i en effektiv doseekvivalent (HE) lik 2,61 rad, bruker [68Ga]DOTATOC (68 min halveringstid) 185 MBq med en effektiv doseekvivalent på 0,46 rad. I tillegg kan [68Ga]DOTATOC PET/CT fullføres innen 2 timer sammenlignet med en Octreoscan som krever 3 besøk over 24 timer, noe som gjør [68Ga]DOTATOC til et mye mer praktisk bildebehandlingsvalg for pasienter. Dataene innhentet i denne Ga-68 DOTATOC PET-studien vil bli brukt til å støtte bruken av 68Ga-DOTATOC PET for diagnose og stadieinndeling hos pasienter med mistenkte eller påviste somatostatinreseptorpositive svulster.