Bezpieczeństwo PET 68Ga-DOTA-tyr3-oktreotydu w diagnostyce guzów litych (GA-68)

Ten protokół ma na celu przetestowanie skuteczności 68Ga-DOTATOC PET/CT w diagnostyce, określaniu stopnia zaawansowania i pomiarze odpowiedzi na leczenie u pacjentów z nowotworami z dodatnim receptorem dla somatostatyny. Celem jest 1) porównanie tego wyjątkowego skanu PET/CT z obecnym standardem opieki, który jest połączeniem Octreoscan SPECT (tomografia emisyjna pojedynczego fotonu) z tomografią CT o wysokiej rozdzielczości i wzmocnionym kontrastem; 2) Określenie czułości 68Ga-DOTATOC PET/CT w diagnostyce pacjentów z podejrzeniem obecności receptora somatostatynowego; oraz 3) W przypadku pacjentów, którzy niedawno przeszli leczenie (np. zabieg chirurgiczny, chemioterapię, terapię celowaną, taką jak leki przeciwangiogenne, inhibitory kinaz, radioterapia receptorami peptydowymi), ten skan zostanie wykorzystany do pomiaru odpowiedzi na leczenie. Badania te zostaną przeprowadzone z długoterminowym celem, jakim jest złożenie wniosku o nowy lek (NDA) do zatwierdzenia przez FDA 68Ga-DOTATOC PET/CT u dorosłych i dzieci.

Koncepcja projektu

68Ga-DOTATOC Pozytonowa Tomografia Emisyjna (PET) do diagnozowania, określania stopnia zaawansowania i pomiaru odpowiedzi na leczenie guzów z dodatnim receptorem dla somatostatyny jest prospektywnym, jednoośrodkowym, otwartym badaniem fazy 1-2 z udziałem pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną obecnością receptora dla somatostatyny guz. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną poddani podstawowym ocenom podczas rejestracji. Uczestnicy badania otrzymają 68Ga-DOTATOC i przejdą badanie obrazowe PET/CT z opcją otrzymania drugiego 68Ga-DOTATOC PET/CT, jeśli rozpoczną nowe leczenie (zabieg chirurgiczny, embolizacja wątroby, Sandostatin LAR, chemioterapia, celowana terapia biologiczna lub radioterapia receptorami peptydowymi) w ciągu 30 dni od pierwszego badania. Drugie badanie zostanie wykonane w czasie zaleconym przez lekarza prowadzącego jako optymalny odstęp czasu do obserwacji efektów leczenia.

Cel projektu

To badanie ma na celu wykazanie bezpieczeństwa i skuteczności [68Ga]-DOTA-tyr3-oktreotydu ([68Ga]-DOTATOC) jako dokładnej techniki obrazowania do diagnozowania, określania stopnia zaawansowania i monitorowania odpowiedzi na leczenie u pacjentów z guzami wykazującymi ekspresję receptora somatostatyny .

Guzy neuroendokrynne to lite guzy złośliwe, które powstają z rozproszonych komórek neuroendokrynnych występujących w całym ciele. Guzy neuroendokrynne żołądka i jelit (NET) można podzielić na dwie grupy: rakowiaki, które mogą wywodzić się z płuc, żołądka, jelita cienkiego lub okrężnicy oraz guzy neuroendokrynne trzustki (znane również jako guzy z komórek wysp trzustkowych). Zachowanie kliniczne NET jest niezwykle zmienne; niektóre mogą powodować nadmierne wydzielanie hormonów, a inne nie, większość z nich to guzy wolno rosnące (dobrze zróżnicowane NET), podczas gdy niektóre NET są bardzo agresywne (słabo zróżnicowane NET). Częstość występowania NET wzrasta z 1,1/100 000 rocznie w 1973 r. do 5,3/100 000 rocznie w 2004 r.1. Wśród NET 25% ma odległe przerzuty, a 25% ma zajęcie regionalne w momencie wstępnej diagnozy [1]. Inne nowotwory wykazujące wysoki poziom ekspresji receptorów somatostatynowych to nerwiak niedojrzały, rdzeniak zarodkowy i mięsak Ewinga [2-4].

Wykrywanie radiologiczne i ocena stopnia zaawansowania tych nowotworów jest wyzwaniem i wymaga podejścia multimodalnego. Obrazowanie receptora somatostatyny za pomocą pentetreotydu In-111 (OctreoScan) i wielofazowej tomografii komputerowej to najczęściej stosowane metody, chociaż coraz częściej stosuje się endoskopowe ultrasonografie i MRI. Operacja jest jedyną opcją wyleczenia NET. Jednak leczenie chirurgiczne złośliwego NET jest możliwe u mniej niż 30% pacjentów, a nawrót stwierdza się u większości pacjentów dopiero po 15 latach od pierwszej operacji. Leczenie analogami somatostatyny, do których należy oktreotyd o krótkim działaniu podskórnym i o przedłużonym uwalnianiu (LAR), skutecznie stabilizuje NET, a ostatnio wykazano, że wydłuża czas do progresji choroby [5]. Chemioterapia na ogół nie jest skuteczna w przypadku NET o niskim stopniu złośliwości, ale może być pomocna w przypadku NET o wysokim stopniu złośliwości i trzustki. Z drugiej strony nerwiak zarodkowy, rdzeniak zarodkowy i mięsak Ewinga początkowo reagują na chemioterapię, ale nawroty są częste, a terapie ratunkowe nie są zbyt skuteczne, co skutkuje

Ukierunkowane obrazowanie i terapia receptora somatostatyny

Nowotwory wykazujące ekspresję receptorów somatostatyny mogą być celowane za pomocą znakowanych radioaktywnie analogów somatostatyny do obrazowania i leczenia. Obrazowanie aparatem gamma receptora somatostatyny z In-111 DTPA-oktreotydem (OctreoScan) ukierunkowanym na receptor somatostatyny 2 (sstr2), jest rutynowo stosowane do obrazowania guzów neuroendokrynnych z wykrywalnością >90% dla dobrze zróżnicowanych rakowiaków i większości NET trzustki, ale tylko 50% wskaźnik wykrywalności insulinoma, który może wykazywać słabszą ekspresję sstr2 [9].

Biorąc pod uwagę kliniczną skuteczność tego radioznakowanego peptydu jako środka diagnostycznego, kolejnym logicznym krokiem były badania mające na celu sprawdzenie, czy promieniowanie terapeutyczne może być ukierunkowane na nowotwory w podobny sposób. Próby wykorzystania In-111 DTPA Oktreotydu jako środka terapeutycznego były minimalnie skuteczne ze względu na krótki zasięg elektronów ślimaka wykorzystywanych w tej terapii. Skuteczność tego leczenia została poprawiona wraz z opracowaniem analogów somatostatyny znakowanych radioizotopami emitującymi promieniowanie beta. Dalsze badania wykazały, że DOTA jest lepszym środkiem chelatującym w porównaniu z DTPA, zwiększającym stabilność i ukierunkowanie na receptory analogów somatostatyny [10]. Obecnie w Europie istnieje duże doświadczenie kliniczne z terapią radioreceptorem peptydowym z itrem-90 DOTA-tyr3-oktreotydem (PRRT), głównie u dorosłych z guzami neuroendokrynnymi [11]. Następnie przeprowadzono międzynarodowe badanie kliniczne fazy II, które obejmowało kilka ośrodków badawczych w Stanach Zjednoczonych, w szczególności University of Iowa, do którego włączono 40 pacjentów[12]. Ze względu na niski profil toksyczności, znaczną poprawę objawów i jakości życia oraz brak skutecznych terapii alternatywnych, PRRT została zasugerowana jako możliwa terapia pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z guzem neuroendokrynnym przewodu pokarmowego i trzustki. Ostatnie dane wykazały również znaczną poprawę przeżycia po PRRT w porównaniu z historycznymi kontrolami w tej populacji. Przeprowadziliśmy również badanie fazy I 90Y-DOTA-tyr3-oktreotydu u dzieci i młodych dorosłych na University of Iowa, które również wskazuje na obiecującą skuteczność tego leczenia w populacji pacjentów pediatrycznych [13]. Obecnie proponujemy nowy środek obrazujący do stosowania w diagnostyce i terapii guzów z dodatnim receptorem dla somatostatyny.

Obrazowanie PET receptora somatostatyny za pomocą Ga-68 DOTA0-Tyr3-oktreotydu

Niedawno opracowano radiofarmaceutyki do pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), które można znakować galem-68 (Ga-68). Gal-68 to produkt generujący, którego okres półtrwania wynosi 68 minut (w porównaniu do 67 godzin dla In-111 w OctreoScan). Macierzystym nuklidem Ga-68 jest german-68, którego okres półtrwania wynosi 270,8 dni. Ga-68 rozpada się w 89% poprzez emisję pozytonów i 11% w wyniku wychwytu elektronów. Jego rodzic, wprowadzono szereg peptydów skoniugowanych z Ga-68 DOTA, w tym Ga-68 DOTA0-Tyr3]oktreotyd (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-oktreotyd (Ga-68 DOTANOC) i [Ga -68 DOTA0-Tyr3] oktreotan (Ga-68 DOTATOC). Wszystkie te znakowane radioaktywnie peptydy wiążą się z sstr2, chociaż DOTANOC wiąże się również z sstr 3 i sstr 5, a DOTATOC z sstr5 [14]. Główną zaletą obrazowania PET receptora somatostatyny opartego na Ga-68 w porównaniu z OctreoScan SPECT jest wyższa rozdzielczość obrazowania i dokładna ocena ilościowa wychwytu dzięki solidnej korekcji tłumienia. Poprawiona rozdzielczość i ilościowa ocena wychwytu uzyskana za pomocą Ga-68 DOTATOC PET powinna zapewnić dokładniejszą ocenę gęstości receptora somatostatyny, co doprowadzi do dokładniejszego przewidywania odpowiedzi na leczenie analogami somatostatyny. Niedawne badanie przeprowadzone w Europie porównujące Ga-68 DOTATOC z Octreoscanem wykazało, że Ga-68 DOTATOC jest lepszy w wykrywaniu zajęcia kości i płuc w guzach neuroendokrynnych[15].

Uzasadnienie i ogólny projekt badania

Uzasadnienie: skanowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) 68Ga-DOTATOC i terapia radionuklidem receptora peptydowego 90Y-DOTATOC (PRRT) są łatwo dostępne w Europie, ale żaden z nich nie jest zatwierdzony do użytku w Stanach Zjednoczonych. IND #61,907 jest obecnie aktywny pod kierunkiem wyżej wymienionych badaczy dla 90Y-DOTATOC PRRT w nowotworach z dodatnim receptorem somatostatyny. Badacze ci przeprowadzili w jednej instytucji badanie fazy I terapii 90Y-DOTATOC u dzieci i młodych dorosłych (Załącznik I) oraz brali udział w badaniu fazy II 90Y-DOTATOC PRRT u dorosłych (również w Załączniku II).

Celem tej poprawki do wniosku IND jest zbadanie skuteczności 68Gallium-DOTATOC w diagnostyce, określaniu stopnia zaawansowania i określaniu odpowiedzi na 90Y-DOTATOC PRRT u dzieci i dorosłych ze stwierdzonym lub podejrzewanym obecnością receptorów dla somatostatyny, w tym między innymi do guzów neuroendokrynnych, nerwiaka niedojrzałego i rdzeniaka. 68Ga-DOTATOC PET zastąpi obrazowanie tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) za pomocą 111In-DTPA-oktreotydu. Podczas gdy Octreoscan wykorzystuje dawkę indu do obrazowania 222 MBq (okres półtrwania 2,8 dnia), co skutkuje ekwiwalentem dawki efektywnej (HE) równym 2,61 radów, [68Ga]DOTATOC (okres półtrwania 68 min) wykorzystuje 185 MBq z ekwiwalentem dawki skutecznej wynoszącej 0,46 rada. Ponadto [68Ga]DOTATOC PET/CT można wykonać w ciągu 2 godzin w porównaniu z Octreoscanem, który wymaga 3 wizyt w ciągu 24 godzin, co sprawia, że ​​[68Ga]DOTATOC jest znacznie wygodniejszym wyborem obrazowania dla pacjentów. Dane uzyskane w tym badaniu Ga-68 DOTATOC PET zostaną wykorzystane do wsparcia wykorzystania 68Ga-DOTATOC PET do diagnozowania i określania stopnia zaawansowania u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym obecnością receptorów dla somatostatyny w nowotworach.