68Ga-DOTA-tyr3-oktreotidi-PET:n turvallisuus kiinteiden kasvainten diagnosoinnissa (GA-68)

Tämä protokolla on suunniteltu testaamaan 68Ga-DOTATOC PET/CT:n tehokkuutta diagnosoinnissa, vaiheittamisessa ja hoitovasteen mittaamisessa potilailla, joilla on somatostatiinireseptoripositiivisia kasvaimia. Tavoitteena on 1) verrata tätä ainutlaatuista PET/CT-skannausta nykyiseen hoitotasoon, joka on yhdistelmä Octreoscan SPECT:tä (single photon emission tomography) ja korkearesoluutioista, kontrastia tehostettua CT:tä; 2) Määritä 68Ga-DOTATOC PET/CT:n herkkyys diagnoosissa potilailla, joilla epäillään olevan somatostatiinireseptoripositiivinen kasvain; ja 3) Niille potilaille, jotka ovat saaneet äskettäin hoitoa (esim. leikkaus, kemoterapia, kohdennettu hoito, kuten antiangiogeeniset aineet, kinaasi-inhibiittorit, peptidireseptorin sädehoito), tätä skannausta käytetään hoitovasteen mittaamiseen. Nämä tutkimukset saadaan pitkän aikavälin tavoitteena lähettää uusi lääkehakemus (NDA) FDA:n hyväksyntää varten 68Ga-DOTATOC PET/CT:lle aikuisille ja lapsille.

Projektin suunnittelu

68Ga-DOTATOC-positroniemissiotomografia (PET) somatostatiinireseptoripositiivisten kasvaimien diagnosointiin, vaiheittamiseen ja hoitovasteen mittaamiseen on prospektiivinen, vaiheen 1-2, yksikeskus, avoin tutkimus koehenkilöillä, joilla tiedetään tai epäillään olevan somatostatiinireseptoripositiivinen. kasvain. Tukikelpoiset osallistujat käyvät läpi perusarvioinnit ilmoittautumisen yhteydessä. Tutkimukseen osallistujat saavat 68Ga-DOTATOC:n ja heille tehdään PET/CT-kuvaustutkimus sekä mahdollisuus saada toinen 68Ga-DOTATOC PET/CT, jos he aloittavat uuden hoidon (leikkaus, maksan embolisaatio, Sandostatin LAR, kemoterapia, kohdennettu biologinen hoito tai peptidireseptorin sädehoito) 30 päivän kuluessa ensimmäisestä skannauksesta. Toinen skannaus suoritetaan hoitavan lääkärin suosittelemana ajankohtana optimaalisena välinä hoidon tulosten havaitsemiseksi.

Projektin tavoite

Tämän tutkimuksen on tarkoitus osoittaa [68Ga]-DOTA-tyr3-oktreotidin ([68Ga]-DOTATOC) turvallisuus ja tehokkuus tarkana kuvantamistekniikana diagnoosiin, lavastukseen ja hoitovasteen seurantaan potilailla, joilla on somatostatiinireseptoria ilmentäviä kasvaimia. .

Neuroendokriiniset kasvaimet ovat kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka syntyvät hajallaan olevista neuroendokriinisista soluista, joita löytyy kaikkialta kehosta. Gastroenteropankreaattiset neuroendokriiniset kasvaimet (NET) voidaan jakaa kahteen ryhmään: karsinoidikasvaimiin, jotka voivat syntyä keuhkoista, mahasta, ohutsuolesta tai paksusuolesta ja haiman neuroendokriiniset kasvaimet (tunnetaan myös haiman saarekesolukasvaimina). NET:ien kliininen käyttäytyminen on erittäin vaihtelevaa; jotkut voivat aiheuttaa hormonin liikaeritystä ja toiset eivät, suurin osa niistä on hitaasti kasvavia kasvaimia (hyvin erilaistuneet NET:t), kun taas jotkut NET:t ovat erittäin aggressiivisia (heikosti erilaistuneet NET:t). NET-verkkojen ilmaantuvuus kasvaa 1,1/100 000 vuodessa vuonna 1973 5,3/100 000 vuodessa vuonna 20041. NET:istä 25 prosentilla on kaukaisia ​​etäpesäkkeitä ja 25 prosentilla alueellinen osallisuus alkuperäisen diagnoosin aikaan[1]. Muita suuria somatostatiinireseptoreja ilmentäviä kasvaimia ovat neuroblastooma, medulloblastooma ja Ewingin sarkooma [2-4].

Näiden kasvaimien radiologinen havaitseminen ja vaiheistus on haastavaa ja vaatii multimodaalista lähestymistapaa. Somatostatiinireseptorin kuvantaminen In-111-pentetreotidilla (OctreoScan) ja monivaiheinen CT ovat yleisimmin käytettyjä menetelmiä, vaikka myös endoskooppisen ultraäänen ja MRI:n käyttö lisääntyy. Leikkaus on ainoa parantava vaihtoehto NET:ille. Pahanlaatuisen NET:n parantava leikkaus on kuitenkin mahdollista alle 30 %:lla potilaista, joiden uusiutuminen on todettu suurimmalla osalla potilaista jo 15 vuoden kuluttua ensimmäisestä leikkauksesta. Hoito somatostatiinianalogeilla, joihin kuuluu lyhytvaikutteinen ihonalainen ja pitkävaikutteinen (LAR) oktreotidi, on tehokas NET:ien stabiloinnissa, ja sen on hiljattain osoitettu pidentävän taudin etenemiseen kuluvaa aikaa[5]. Kemoterapia ei yleensä ole tehokasta huonolaatuisissa NET:issä, mutta se voi olla hyödyllistä korkealaatuisissa ja haiman NET:issä. Toisaalta neuroblastooma, medulloblastooma ja Ewingin sarkooma reagoivat alun perin kemoterapiaan, mutta pahenemisvaiheet ovat yleisiä ja pelastushoidot eivät ole kovin tehokkaita, mikä johtaa

Somatostatiinireseptoriin kohdistettu kuvantaminen ja hoito

Somatostatiinireseptoreita ilmentäviin kasvaimiin voidaan kohdistaa radioleimattuja somatostatiinianalogeja kuvantamista ja hoitoa varten. Somatostatiinireseptorin gammakamerakuvausta In-111 DTPA-oktreotidilla (OctreoScan), joka kohdistuu somatostatiinireseptoriin 2 (sstr2), käytetään rutiininomaisesti neuroendokriinisten kasvainten kuvantamiseen, jonka havaitsemisprosentti on >90 % hyvin erilaistuneista karsinoidikasvaimista ja suurimmasta osasta haiman NET-kasvaimia. mutta vain 50 %:n havaitsemisprosentti insulinoomille, jotka voivat osoittaa heikompaa sstr2:n ilmentymistä[9].

Kun otetaan huomioon tämän radioaktiivisesti leimatun peptidin kliininen teho diagnostisena aineena, tutkimukset sen testaamiseksi, voidaanko terapeuttista säteilyä kohdistaa kasvaimiin samalla tavalla, oli looginen seuraava askel. Yritykset käyttää In-111 DTPA-oktreotidia terapeuttisena aineena ovat olleet minimaalisen tehokkaita tässä hoidossa käytettyjen ruuvielektronien lyhyen kantaman vuoksi. Tämän hoidon tehokkuus parani, kun kehitettiin somatostatiinianalogeja, jotka oli leimattu beeta-säteilyä lähettävillä radioisotoopeilla. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että DOTA on DTPA:han verrattuna ylivoimainen kelaattori, joka lisää somatostatiinianalogien stabiilisuutta ja reseptorikohdistusta[10]. Yttrium-90 DOTA-tyr3-oktreotidipeptidiradioreseptorihoidosta (PRRT) on nyt laaja kliininen kokemus Euroopassa, pääasiassa aikuisilla, joilla on neuroendokriiniset kasvaimet[11]. Sen jälkeen suoritettiin kansainvälinen vaiheen II kliininen tutkimus, joka sisälsi useita tutkimuspaikkoja Yhdysvalloissa, erityisesti Iowan yliopistossa, johon osallistui 40 henkilöä[12]. Alhaisen toksisuusprofiilin, oireiden ja elämänlaadun merkittävän paranemisen ja tehokkaiden vaihtoehtoisten hoitomuotojen puuttumisen vuoksi PRRT:tä on ehdotettu mahdolliseksi ensilinjan hoidoksi aikuispotilaille, joilla on gastroenteropankreaattinen neuroendokriininen kasvain. Viimeaikaiset tiedot ovat myös osoittaneet merkittävän eloonjäämisedun PRRT:llä verrattuna historiallisiin kontrolleihin tässä populaatiossa. Olemme myös nyt suorittaneet Iowan yliopistossa 90Y-DOTA-tyr3-oktreotidin faasin I kokeen lapsilla ja nuorilla aikuisilla, mikä osoittaa myös lupauksen tämän hoidon tehokkuudesta lapsipotilaspopulaatiossa[13]. Ehdotamme nyt uutta kuvantamisainetta käytettäväksi somatostatiinireseptoripositiivisten kasvainten diagnosoinnissa ja hoidossa.

Somatostatiinireseptorin PET-kuvaus Ga-68 DOTA0-Tyr3-oktreotidilla

Viime aikoina on kehitetty positroniemissiotomografia (PET) -radiofarmaseuttisia valmisteita, jotka voidaan leimata gallium-68:lla (Ga-68). Gallium-68 on generaattorituote, jonka puoliintumisaika on 68 minuuttia (verrattuna In-111:n 67 tuntiin OctreoScanissa). Ga-68:n perusnuklidi on germanium-68, jonka puoliintumisaika on 270,8 päivää. Ga-68 hajoaa 89 % positroniemissiolla ja 11 % elektronien sieppauksella. Sen emo, joukko Ga-68 DOTA-konjugoituja peptidejä on lisätty, mukaan lukien Ga-68 DOTA0-Tyr3]oktreotidi (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-oktreotidi (Ga-68 DOTANOC) ja [Ga -68 DOTA0-Tyr3]oktreotaatti (Ga-68 DOTATOC). Kaikki nämä radioleimatut peptidit sitoutuvat sstr2:een, vaikka DOTANOC sitoutuu myös sstr 3:een ja sstr 5:een ja DOTATOC sstr5:een[14]. Ga-68-pohjaisen somatostatiinireseptorin PET-kuvauksen ensisijainen etu OctreoScan SPECT -kuvaukseen verrattuna on korkeampi kuvantamisresoluutio ja tarkka sisäänoton kvantitointi vahvan vaimennuskorjauksen ansiosta. Ga-68 DOTATOC PET:llä saadun parannetun oton erottelukyvyn ja kvantitatiivisen arvioinnin pitäisi antaa tarkempi arvio somatostatiinireseptoritiheydestä, mikä johtaa tarkempaan ennusteeseen somatostatiinianalogien hoitovasteesta. Äskettäin Euroopassa tehdyssä tutkimuksessa, jossa verrattiin Ga-68 DOTATOCia Octreoscaniin, havaittiin, että Ga-68 DOTATOC on parempi neuroendokriinisten kasvainten luuston ja keuhkojen osallisuuden havaitsemisessa[15].

Perustelut ja yleinen tutkimuksen suunnittelu

Perustelut:68Ga-DOTATOC-positroniemissiotomografia (PET) ja 90Y-DOTATOC-peptidireseptoriradionuklidihoito (PRRT) ovat helposti saatavilla Euroopassa, mutta kumpaakaan radiofarmaseuttista lääkettä ei ole hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa. IND #61 907 toimii tällä hetkellä edellä mainittujen 90Y-DOTATOC PRRT:n tutkijoiden alaisuudessa somatostatiinireseptoripositiivisissa kasvaimissa. Nämä tutkijat ovat suorittaneet yhden laitoksen Faasi I -tutkimuksen 90Y-DOTATOC-hoidosta lapsilla ja nuorilla aikuisilla (liite I) ja osallistuneet 90Y-DOTATOC PRRT:n vaiheen II tutkimukseen aikuisilla (myös liite II).

Tämän IND-hakemuksen muutoksen tarkoituksena on testata 68Gallium-DOTATOC:n tehoa 90Y-DOTATOC PRRT:n diagnosoinnissa, vaiheittamisessa ja vasteen määrittämisessä lapsilla ja aikuisilla, joilla tiedetään tai epäillään somatostatiinireseptoripositiivisia kasvaimia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen. neuroendokriiniset kasvaimet, neuroblastooma ja medulloblastooma. 68Ga-DOTATOC PET korvaisi 111In-DTPA-Octreotide yhden fotoniemissiotomografian (SPECT) kuvantamisen. Octreoscan käyttää 222 MBq:n kuvantamisannosta indiumia (2,8 vuorokauden puoliintumisaika), mikä johtaa efektiiviseen annosekvivalenttiin (HE) 2,61 rad:iin, kun taas [68Ga]DOTATOC (68 min puoliintumisaika) käyttää 185 MBq:n tehollista annosta vastaavaa 0,46 rad. Lisäksi [68Ga]DOTATOC PET/CT voidaan suorittaa 2 tunnissa verrattuna Octreoscaniin, joka vaatii 3 käyntiä 24 tunnin aikana, mikä tekee [68Ga]DOTATOC:sta paljon kätevämmän kuvantamisvaihtoehdon potilaille. Tässä Ga-68 DOTATOC PET -tutkimuksessa saatuja tietoja käytetään tukemaan 68Ga-DOTATOC PET:n käyttöä diagnosoinnissa ja vaiheissa potilailla, joilla on epäilty tai todistettu somatostatiinireseptoripositiivinen kasvain.