Segurança de 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotide PET no diagnóstico de tumores sólidos (GA-68)

Este protocolo é projetado para testar a eficácia de 68Ga-DOTATOC PET/CT no diagnóstico, estadiamento e medição da resposta ao tratamento em pacientes com tumores positivos para receptores de somatostatina. Os objetivos são 1) comparar este PET/CT exclusivo com o padrão atual de tratamento, que é uma combinação de Octreoscan SPECT (tomografia por emissão de fóton único) mais uma TC de alta resolução e contraste aprimorado; 2) Determinar a sensibilidade do 68Ga-DOTATOC PET/CT no diagnóstico de pacientes com suspeita de tumor positivo para receptor de somatostatina; e 3) Para aqueles pacientes que tiveram tratamento recente (por exemplo, cirurgia, quimioterapia, terapia direcionada como antiangiogênicos, inibidores de quinase, radioterapia com receptor de peptídeo), esta varredura será usada para medir a resposta ao tratamento. Esses estudos serão obtidos com o objetivo de longo prazo de submeter um New Drug Application (NDA) para aprovação do FDA de 68Ga-DOTATOC PET/CT em adultos e crianças.

Projeto de design

68Ga-DOTATOC Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para Diagnóstico, Estadiamento e Medição da Resposta ao Tratamento em Tumores Positivos para Receptores de Somatostatina é um estudo prospectivo, Fase 1-2, de centro único, aberto em indivíduos com receptor de somatostatina positivo conhecido ou suspeito tumor. Os participantes elegíveis passarão por avaliações básicas no momento da inscrição. Os participantes do estudo receberão 68Ga-DOTATOC e serão submetidos a um estudo de imagem PET/CT com a opção de receber um segundo PET/CT 68Ga-DOTATOC se iniciarem um novo tratamento (cirurgia, embolização hepática, Sandostatin LAR, quimioterapia, terapia biológica direcionada ou radioterapia com receptor de peptídeo) dentro de 30 dias após o primeiro exame. A segunda varredura será realizada no horário recomendado pelo médico assistente como intervalo ideal para observar os resultados do tratamento.

Meta do Projeto

Este estudo foi planejado para demonstrar a segurança e eficácia de [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotida ([68Ga]-DOTATOC) como uma técnica de imagem precisa para diagnóstico, estadiamento e monitoramento da resposta ao tratamento em pacientes com tumores que expressam receptores de somatostatina .

Os tumores neuroendócrinos são tumores malignos sólidos que surgem de células neuroendócrinas dispersas encontradas em todo o corpo. Os tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (TNEs) podem ser divididos em dois grupos: tumores carcinoides que podem surgir dos pulmões, estômago, intestino delgado ou cólon e tumores neuroendócrinos pancreáticos (também conhecidos como tumores das células das ilhotas pancreáticas). O comportamento clínico dos TNEs é extremamente variável; alguns podem causar hipersecreção hormonal e outros não, a maioria deles são tumores de crescimento lento (TNEs bem diferenciados), enquanto alguns TNEs são altamente agressivos (TNEs pouco diferenciados). A incidência de TNEs está aumentando, de 1,1/100.000 por ano em 1973 para 5,3/100.000 por ano em 20041. Entre os TNEs, 25% têm metástases à distância e 25% têm envolvimento regional no momento do diagnóstico inicial[1]. Outros tumores que expressam altos níveis de receptores de somatostatina incluem neuroblastoma, meduloblastoma e sarcoma de Ewing [2-4].

A detecção radiológica e o estadiamento desses tumores são desafiadores e requerem uma abordagem multimodal. A imagem do receptor de somatostatina com In-111 Pentetreotide (OctreoScan) e TC multifásica são as modalidades mais comumente usadas, embora o uso de ultrassom endoscópico e ressonância magnética também esteja aumentando. A cirurgia é a única opção curativa para TNEs. No entanto, a cirurgia curativa em TNE maligno é possível em menos de 30% dos pacientes com recorrência identificada na maioria dos pacientes até 15 anos após a cirurgia inicial. O tratamento com análogos da somatostatina, que incluem o octreotida subcutâneo de ação curta e liberação de ação prolongada (LAR), é eficaz na estabilização de TNEs e recentemente demonstrou prolongar o tempo de progressão da doença [5]. A quimioterapia geralmente não é eficaz em TNEs de baixo grau, mas pode ser útil em TNEs pancreáticos e de alto grau. Por outro lado, neuroblastoma, meduloblastoma e sarcoma de Ewing respondem inicialmente à quimioterapia, mas as recidivas são comuns e as terapias de resgate são pouco eficazes, resultando em

Terapia e imagem direcionada ao receptor de somatostatina

Tumores que expressam receptores de somatostatina podem ser direcionados com análogos de somatostatina marcados radioativamente para geração de imagens e tratamento. A imagem da câmera gama do receptor da somatostatina com In-111 DTPA-octreotide (OctreoScan) visando o receptor 2 da somatostatina (sstr2), é usada rotineiramente para a geração de imagens de tumores neuroendócrinos com uma taxa de detecção > 90% para tumores carcinoides bem diferenciados e a maioria dos TNEs pancreáticos, mas apenas uma taxa de detecção de 50% para insulinomas, que podem mostrar uma expressão mais fraca de sstr2[9].

Dada a eficácia clínica deste peptídeo radiomarcado como um agente de diagnóstico, estudos para testar se a radiação terapêutica poderia ser direcionada a tumores de maneira semelhante era um próximo passo lógico. Tentativas de utilizar In-111 DTPA Octreotide como um agente terapêutico foram minimamente eficazes devido ao curto intervalo de elétrons Auger utilizados nesta terapia. A eficácia deste tratamento foi melhorada com o desenvolvimento de análogos da somatostatina marcados com radioisótopos emissores beta. Estudos posteriores identificaram o DOTA como um quelante superior em comparação com o DTPA, aumentando a estabilidade e o direcionamento do receptor de análogos da somatostatina [10]. Existe agora uma grande experiência clínica com a terapia com radiorreceptores de peptídeo Yttrium-90 DOTA-tyr3-octreotida (PRRT) na Europa, principalmente em adultos com tumores neuroendócrinos [11]. Seguiu-se um ensaio clínico internacional de Fase II que incluiu vários locais de ensaio nos Estados Unidos, notavelmente a Universidade de Iowa, onde inscrevemos 40 indivíduos [12]. Com seu perfil de baixa toxicidade, a melhora significativa dos sintomas e da qualidade de vida e a falta de terapias alternativas eficazes, o PRRT tem sido sugerido como uma possível terapia de primeira linha em pacientes adultos com tumor neuroendócrino gastroenteropancreático. Dados recentes também demonstraram um benefício de sobrevida significativo com PRRT em comparação com controles históricos nessa população. Também conduzimos um estudo de Fase I de 90Y-DOTA-tyr3-Octreotide em crianças e adultos jovens na Universidade de Iowa, que também mostra a promessa de eficácia deste tratamento na população de pacientes pediátricos [13]. Nós agora propomos um novo agente de imagem para uso no diagnóstico e terapia de tumores positivos para receptores de somatostatina.

Imagem PET do receptor de somatostatina com Ga-68 DOTA0-Tyr3-octreotida

Mais recentemente, foram desenvolvidos radiofármacos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) que podem ser marcados com Gálio-68 (Ga-68). O Gálio-68 é um produto gerador com uma meia-vida de 68 min (em comparação com 67 horas para o In-111 no OctreoScan). O nuclídeo pai do Ga-68 é o Germânio-68, que tem uma meia-vida de 270,8 dias. O Ga-68 decai em 89% por emissão de pósitrons e 11% por captura de elétrons. Seu pai, Vários peptídeos conjugados com Ga-68 DOTA foram introduzidos, incluindo Ga-68 DOTA0-Tyr3]octreotide (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotide (Ga-68 DOTANOC) e [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octreotato (Ga-68 DOTATOC). Todos esses peptídeos radiomarcados ligam-se a sstr2, embora DOTANOC também se ligue a sstr 3 e sstr 5, e DOTATOC a sstr5[14]. A principal vantagem da imagem PET do receptor de somatostatina baseada em Ga-68 sobre o OctreoScan SPECT é a maior resolução da imagem e a quantificação precisa da captação devido à correção de atenuação robusta. A melhor resolução e quantificação da captação obtida com Ga-68 DOTATOC PET deve fornecer uma avaliação mais precisa da densidade do receptor da somatostatina, o que levará a uma previsão mais precisa da resposta ao tratamento com análogos da somatostatina. Um estudo recente da Europa comparando Ga-68 DOTATOC com Octreoscan descobriu que Ga-68 DOTATOC é superior na detecção de envolvimento esquelético e pulmonar de tumores neuroendócrinos [15].

Justificativa e desenho geral do estudo

Justificativa: a tomografia por emissão de pósitrons (PET) de 68Ga-DOTATOC e a terapia com radionuclídeos de receptores de peptídeos 90Y-DOTATOC (PRRT) estão prontamente disponíveis na Europa, mas nenhum dos radiofármacos está aprovado para uso nos Estados Unidos. IND # 61.907 está atualmente ativo sob os investigadores acima mencionados para 90Y-DOTATOC PRRT em tumores positivos para receptores de somatostatina. Esses investigadores conduziram um estudo de Fase I de instituição única da terapia com 90Y-DOTATOC em crianças e adultos jovens (Apêndice I) e participaram de um estudo de Fase II de 90Y-DOTATOC PRRT em adultos (também no Apêndice II).

O objetivo desta alteração ao pedido de IND é testar a eficácia do 68Gálio-DOTATOC no diagnóstico, estadiamento e determinação da resposta ao 90Y-DOTATOC PRRT em crianças e adultos com tumores positivos para receptores de somatostatina conhecidos ou suspeitos, incluindo, entre outros a tumores neuroendócrinos, neuroblastoma e meduloblastoma. 68Ga-DOTATOC PET substituiria 111In-DTPA-Octreotida imagem de tomografia por emissão de fóton único (SPECT). Enquanto o Octreoscan usa uma dose de imagem de 222 MBq de índio (meia-vida de 2,8 dias), resultando em um equivalente de dose efetiva (HE) igual a 2,61 rads, [68Ga]DOTATOC (meia-vida de 68 min) usa 185 MBq com uma dose efetiva equivalente de 0,46 rad. Além disso, [68Ga]DOTATOC PET/CT pode ser concluído em 2 horas em comparação com um Octreoscan, que requer 3 visitas em 24 horas, tornando o [68Ga]DOTATOC uma opção de imagem muito mais conveniente para os pacientes. Os dados obtidos neste estudo Ga-68 DOTATOC PET serão usados ​​para apoiar o uso de 68Ga-DOTATOC PET para diagnóstico e estadiamento em pacientes com tumores positivos para receptores de somatostatina suspeitos ou comprovados.