Innocuité de la TEP au 68Ga-DOTA-tyr3-octréotide dans le diagnostic des tumeurs solides (GA-68)

Ce protocole est conçu pour tester l'efficacité du 68Ga-DOTATOC PET/CT dans le diagnostic, la stadification et la mesure de la réponse au traitement chez les patients atteints de tumeurs positives pour les récepteurs de la somatostatine. Les objectifs sont de 1) comparer cette TEP/TDM unique avec la norme de soins actuelle qui est une combinaison d'Octreoscan SPECT (tomographie par émission de photon unique) et d'une TDM haute résolution à contraste amélioré ; 2) Déterminer la sensibilité du 68Ga-DOTATOC PET/CT dans le diagnostic des patients suspectés d'avoir une tumeur positive aux récepteurs de la somatostatine ; et 3) Pour les patients qui ont reçu un traitement récent (par exemple, chirurgie, chimiothérapie, thérapie ciblée telle que les anti-angiogéniques, les inhibiteurs de kinase, la radiothérapie des récepteurs peptidiques), cette analyse sera utilisée pour mesurer la réponse au traitement. Ces études seront obtenues dans le but à long terme de soumettre une demande de nouveau médicament (NDA) pour l'approbation par la FDA du 68Ga-DOTATOC PET/CT chez les adultes et les enfants.

Conception de projet

La tomographie par émission de positrons (TEP) 68Ga-DOTATOC pour le diagnostic, la stadification et la mesure de la réponse au traitement dans les tumeurs positives pour les récepteurs de la somatostatine est une étude prospective, de phase 1-2, monocentrique, en ouvert chez des sujets dont le récepteur de la somatostatine est positif ou suspecté. tumeur. Les participants éligibles subiront des évaluations de base lors de l'inscription. Les participants à l'étude recevront du 68Ga-DOTATOC et subiront une étude d'imagerie TEP/TDM avec une option pour recevoir un deuxième TEP/TDM au 68Ga-DOTATOC s'ils commencent un nouveau traitement (chirurgie, embolisation hépatique, Sandostatine LAR, chimiothérapie, thérapie biologique ciblée ou radiothérapie des récepteurs peptidiques) dans les 30 jours suivant le premier examen. La deuxième analyse sera effectuée à un moment recommandé par le médecin traitant comme intervalle optimal pour observer les résultats du traitement.

Objectif du projet

Cette étude est prévue pour démontrer l'innocuité et l'efficacité du [68Ga]-DOTA-tyr3-octréotide ([68Ga]-DOTATOC) en tant que technique d'imagerie précise pour le diagnostic, la stadification et le suivi de la réponse au traitement chez les patients atteints de tumeurs exprimant le récepteur de la somatostatine .

Les tumeurs neuroendocrines sont des tumeurs malignes solides qui proviennent de cellules neuroendocrines dispersées présentes dans tout le corps. Les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques (TNE) peuvent être divisées en deux groupes : les tumeurs carcinoïdes qui peuvent provenir des poumons, de l'estomac, de l'intestin grêle ou du côlon et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (également appelées tumeurs des cellules des îlots pancréatiques). Le comportement clinique des TNE est extrêmement variable ; certaines peuvent provoquer une hypersécrétion hormonale et d'autres non, la majorité d'entre elles sont des tumeurs à croissance lente (TNE bien différenciées), alors que certaines TNE sont très agressives (TNE peu différenciées). L'incidence des TNE est en augmentation, passant de 1,1/100 000 par an en 1973 à 5,3/100 000 par an en 20041. Parmi les TNE, 25 % ont des métastases à distance et 25 % ont une atteinte régionale au moment du diagnostic initial [1]. D'autres tumeurs qui expriment des niveaux élevés de récepteurs de la somatostatine comprennent le neuroblastome, le médulloblastome et le sarcome d'Ewing [2-4].

La détection radiologique et la stadification de ces tumeurs sont difficiles et nécessitent une approche multimodale. L'imagerie des récepteurs de la somatostatine avec In-111 Pentétréotide (OctreoScan) et la TDM multiphase sont les modalités les plus couramment utilisées, bien que l'utilisation de l'échographie endoscopique et de l'IRM soit également en augmentation. La chirurgie est la seule option curative pour les TNE. Cependant, la chirurgie curative des TNE malignes est possible chez moins de 30 % des patients avec une récidive identifiée chez la majorité des patients jusqu'à 15 ans après la chirurgie initiale. Le traitement avec des analogues de la somatostatine, qui comprennent l'octréotide à libération sous-cutanée à action courte et à action prolongée (LAR), est efficace pour stabiliser les TNE et il a récemment été démontré qu'il prolonge le temps jusqu'à la progression de la maladie [5]. La chimiothérapie n'est généralement pas efficace dans les TNE de bas grade, mais elle peut être utile dans les TNE de haut grade et pancréatiques. D'autre part, le neuroblastome, le médulloblastome et le sarcome d'Ewing répondent initialement à la chimiothérapie, mais les rechutes sont courantes et les traitements de sauvetage ne sont pas très efficaces, ce qui entraîne des

Imagerie et thérapie ciblées sur les récepteurs de la somatostatine

Les tumeurs qui expriment les récepteurs de la somatostatine peuvent être ciblées avec des analogues radiomarqués de la somatostatine pour l'imagerie et le traitement. L'imagerie par caméra gamma des récepteurs de la somatostatine avec In-111 DTPA-octréotide (OctreoScan) ciblant le récepteur de la somatostatine 2 (sstr2), est utilisée en routine pour l'imagerie des tumeurs neuroendocrines avec un taux de détection > 90 % pour les tumeurs carcinoïdes bien différenciées et la majorité des TNE pancréatiques, mais seulement un taux de détection de 50% pour les insulinomes, qui peuvent montrer une expression plus faible de sstr2 [9].

Compte tenu de l'efficacité clinique de ce peptide radiomarqué en tant qu'agent de diagnostic, des études visant à tester si le rayonnement thérapeutique pouvait être ciblé sur les tumeurs de la même manière étaient une prochaine étape logique. Les tentatives d'utilisation de l'octréotide In-111 DTPA en tant qu'agent thérapeutique ont été peu efficaces en raison de la courte portée des électrons Auger utilisés dans cette thérapie. L'efficacité de ce traitement a été améliorée avec le développement d'analogues de la somatostatine marqués avec des radio-isotopes émetteurs bêta. D'autres études ont identifié le DOTA comme un chélateur supérieur par rapport au DTPA, augmentant la stabilité et le ciblage des récepteurs des analogues de la somatostatine [10]. Il existe maintenant une vaste expérience clinique avec la thérapie par radiorécepteur peptidique Yttrium-90 DOTA-tyr3-octréotide (PRRT) en Europe, principalement chez les adultes atteints de tumeurs neuroendocrines [11]. Un essai clinique international de phase II a ensuite suivi et a inclus plusieurs sites d'essais aux États-Unis, notamment l'Université de l'Iowa, où nous avons inclus 40 sujets[12]. Avec son faible profil de toxicité, l'amélioration significative des symptômes et de la qualité de vie et le manque de thérapies alternatives efficaces, la PRRT a été suggérée comme traitement de première intention possible chez les patients adultes atteints de tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique. Des données récentes ont également démontré un bénéfice de survie significatif avec PRRT par rapport aux témoins historiques dans cette population. Nous avons également mené un essai de phase I du 90Y-DOTA-tyr3-octréotide chez les enfants et les jeunes adultes à l'Université de l'Iowa, qui montre également une promesse d'efficacité de ce traitement dans la population de patients pédiatriques [13]. Nous proposons maintenant un nouvel agent d'imagerie pour une utilisation dans le diagnostic et la thérapie des tumeurs positives au récepteur de la somatostatine.

Imagerie TEP des récepteurs de la somatostatine avec Ga-68 DOTA0-Tyr3-octréotide

Plus récemment, des radiopharmaceutiques de tomographie par émission de positrons (TEP) ont été développés et peuvent être marqués au Gallium-68 (Ga-68). Le Gallium-68 est un produit générateur avec une demi-vie de 68 min (contre 67 heures pour l'In-111 dans OctreoScan). Le nucléide parent du Ga-68 est le Germanium-68, qui a une demi-vie de 270,8 jours. Ga-68 se désintègre de 89% par émission de positrons et de 11% par capture d'électrons. Son parent, un certain nombre de peptides conjugués à Ga-68 DOTA ont été introduits, notamment Ga-68 DOTA0-Tyr3]octréotide (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octréotide (Ga-68 DOTANOC) et [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octréotate (Ga-68 DOTATOC). Tous ces peptides radiomarqués se lient à sstr2, bien que DOTANOC se lie également à sstr 3 et sstr 5, et DOTATOC à sstr5 [14]. Le principal avantage de l'imagerie TEP des récepteurs de la somatostatine à base de Ga-68 par rapport à OctreoScan SPECT est la résolution d'imagerie plus élevée et la quantification précise de l'absorption grâce à une correction d'atténuation robuste. La résolution et la quantification améliorées de l'absorption obtenues avec Ga-68 DOTATOC PET devraient fournir une évaluation plus précise de la densité des récepteurs de la somatostatine, ce qui conduira à une prédiction plus précise de la réponse au traitement aux analogues de la somatostatine. Une étude européenne récente comparant le Ga-68 DOTATOC à l'Octreoscan a révélé que le Ga-68 DOTATOC était supérieur dans la détection de l'atteinte squelettique et pulmonaire des tumeurs neuroendocrines [15].

Justification et conception globale de l'étude

Justification : La tomographie par émission de positrons (TEP) 68Ga-DOTATOC et la radiothérapie par récepteur peptidique 90Y-DOTATOC (PRRT) sont facilement disponibles en Europe, mais aucun radiopharmaceutique n'est approuvé pour une utilisation aux États-Unis. IND # 61 907 est actuellement actif sous les chercheurs nommés ci-dessus pour 90Y-DOTATOC PRRT dans les tumeurs positives au récepteur de la somatostatine. Ces chercheurs ont mené un essai de phase I dans une seule institution sur la thérapie 90Y-DOTATOC chez les enfants et les jeunes adultes (annexe I) et ont participé à un essai de phase II sur la PRRT 90Y-DOTATOC chez les adultes (également à l'annexe II).

Le but de cet amendement à la demande d'IND est de tester l'efficacité du 68Gallium-DOTATOC dans le diagnostic, la stadification et la détermination de la réponse au 90Y-DOTATOC PRRT chez les enfants et les adultes atteints de tumeurs positives connues ou suspectées pour les récepteurs de la somatostatine, y compris, mais sans s'y limiter aux tumeurs neuroendocrines, au neuroblastome et au médulloblastome. La TEP au 68Ga-DOTATOC remplacerait l'imagerie par tomographie par émission de photon unique (SPECT) au 111In-DTPA-octréotide. Alors que l'Octreoscan utilise une dose d'imagerie de 222 MBq d'indium (demi-vie de 2,8 jours) résultant en un équivalent de dose efficace (HE) égal à 2,61 rads, le [68Ga]DOTATOC (demi-vie de 68 min) utilise 185 MBq avec un équivalent de dose efficace de 0,46 rad. De plus, la TEP/TDM au [68Ga]DOTATOC peut être effectuée en 2 heures par rapport à un Octreoscan qui nécessite 3 visites sur 24 heures, ce qui fait du [68Ga]DOTATOC un choix d'imagerie beaucoup plus pratique pour les patients. Les données obtenues dans cette étude Ga-68 DOTATOC PET seront utilisées pour soutenir l'utilisation de 68Ga-DOTATOC PET pour le diagnostic et la stadification chez les patients atteints de tumeurs positives aux récepteurs de la somatostatine suspectées ou avérées.