89Zr-RO5323441 膠芽腫における PET イメージング

理論的根拠: 神経膠芽腫 (GBM) は、すべての神経膠腫の 70% (すべての悪性脳および CNS 腫瘍の 80%) を占め、特に予後が特に悪い神経膠腫の最も攻撃的なサブタイプのままです。 完全切除を目的とした手術が最初の治療法ですが、疾患の浸潤性により完全切除はほぼ不可能です。 無作為化第 III 相 EORTC-NCIC 試験では、テモゾロミドと放射線療法の併用とその後のテモゾロミドの 6 サイクルで治療された、新たに診断された神経膠芽腫患者の全生存率は 27.2% (95% CI 22.2-32.5) でした。 2年で、16.0% (12.0-20.6) 3 年で 12.1% (8.5-16.4)、4 年で 9.8% (6.4-14.0) 5年で、現在標準治療となっている治療。 ほとんどすべての GBM 患者は再発を経験しており、再発性 GBM で一般的に合意された標準治療はありません。 生理学的および病理学的血管新生の中心的調節因子である血管内皮増殖因子-A (VEGF-A) は、GBM において主要な血管新生の役割を果たすと考えられています。 VEGF-A に対するヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブは、28%の RR、43% の 6 か月 PFS を示し、過去の対照と比較して、進行の遅延と全生存期間中央値の増加の両方に関して一貫した臨床的利益をもたらしました。 しかし、この利点は限定的であり、たとえば胎盤増殖因子 (PlGF) などの血管新生因子の代償的なアップレギュレーションによって、腫瘍は最終的に治療を回避します。 したがって、PlGF を標的とすることは、VEGF(R) 阻害を補完する腫瘍血管新生阻害の新しい戦略となる可能性があります。 前臨床設定では、PlGF を阻害すると、さまざまな腫瘍の増殖と転移が阻害されることが示されています。 ヒト化モノクローナル PlGF 抗体 RO5323441 は、健康なボランティアとがん患者を対象としたフェーズ I 試験で評価されました。用量制限毒性 (DLT) は検出されなかったため、最大耐量 (MTD) は定義されていません。 さまざまな用量レベルで 6/23 の患者で安定した疾患が観察されました。 RO5323441 と組み合わせたベバシズマブの第 I/II 相試験は、再発性 GBM 患者を対象に現在進行中です (NCT01308684)。 ただし、再発 GBM に到達する RO5323441 の量、およびこれがベバシズマブ治療によってどのように影響を受けるかはまだわかっていません。 これは、89Zr-RO5323441 PET を使用した RO5323441 腫瘍取り込みの反復測定によって決定できます。

目的: この研究の目的は、89Zr-RO5323441 PET イメージングによる RO532441 の再発 GBM への浸透を評価し、その取り込みを定量化し、89Zr-RO5323441 の非腫瘍臓器分布を視覚化および定量化し、ベバシズマブ治療の効果を測定することです。再発性 GBM における 89Zr-RO5323441 の取り込みについて。

研究デザイン: これは、ベバシズマブで治療された再発性 GBM 患者を対象とした単一センターの研究者主導の 89Zr-RO5323441 PET イメージングおよび生体内分布研究です。 ベバシズマブを 10 mg/kg 体重の用量で i.v. 1 日目に 90 分で、2 週間ごとに 6 週間のサイクルで投与されます。 ベバシズマブによる治療は、疾患の進行、許容できない毒性、患者の拒否、または患者の最善の利益が確認されるまで継続します。 89Zr-RO5323441 は静脈内投与されます。ベバシズマブ治療のサイクル 1 の -3 日目と 11 日目に 5 mg (37 MBq) のトレーサー用量で。 4回のPETスキャンが実行されます（2回の脳のみのPETスキャンと2回の全身PETスキャン）。 -3日目および11日目の各89Zr-RO5323441投与の2時間後に脳のみのPETスキャンを実施し、1スキャンあたり10分かかります。 全身 PET スキャンは、89Zr-RO5323441 の各投与の 4 日後 (1 日目と 15 日目にベバシズマブを投与する前) に実行され、スキャンあたり 50 分かかります。 ベースラインおよび15日目の再発性GBM病変における89Zr-RO5323441取り込み値を比較して、トレーサー腫瘍取り込みに対するベバシズマブ効果を評価する。 各 89Zr-RO5323441 注射後の初期の 2 回の脳のみの PET スキャンの目的は、ベバシズマブによる治療後の再発性 GBM 病変における 89Zr-RO5323441 取り込みの変化が、血液量/血管透過性への影響のみに起因するかどうかを特定することです。むしろ、腫瘍組織における胎盤増殖因子（PlGF）レベルの調節の可能性を示しています。 全身の 89Zr-RO5323441 PET スキャンの理論的根拠は、ベースラインでの 89Zr-RO5323441 の非腫瘍臓器の分布を評価すること、およびベバシズマブ治療が 89Zr-RO5323441 の非腫瘍臓器の取り込みに及ぼす影響を評価することです。 89Zr-RO5323441の薬物動態については、ベバシズマブ治療の第1サイクル中のd1およびd15の血液学用の血液サンプルとともに、それぞれd-3およびd11に89Zr-RO5323441トレーサー注射の1時間後に血液サンプルを採取する。 この理論的根拠は、89Zr-RO5323441 PET スキャン データの定量化とトレーサーの血中薬物動態の評価の両方を実行することで、再発性 GBM 病変における 89Zr-RO5323441 の取り込みの特異性をよりよく理解できるようになるということです。 患者は、6週間ごとに脳MRIによりベバシズマブ治療の反応を評価されます（つまり、 更新された RANO 基準を使用して進行が文書化されるまで、最初の 6 か月間およびその後 12 週間ごとにサイクルごと)。 治療およびトレーサー注射に関連する副作用は、毒性および有害事象の報告について、国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE; バージョン 4.0）に従って評価されます。

主な研究パラメーター/エンドポイント: 89Zr-RO5323441 腫瘍の取り込みと器官の分布は、視覚的および定量的にスコア付けされます。 標準化された取り込み値（SUV）および相対取り込み値（RUV）が決定され、ベースラインおよび15日目に再発性GBM病変および関連組織で比較されます。

参加、利益、グループ関連性に関連する負担とリスクの性質と程度: ベバシズマブはオランダで、転移した結腸癌と乳癌、肺癌、進行性腎細胞癌での使用が登録されており、GBM 臨床試験で既にテストされています。 . ベバシズマブは、この研究に登録された患者に臨床的利益をもたらし、他の適応症と比較して同様の安全性プロファイルを有すると期待されています。 RO5323441 の単剤療法は、進行した悪性疾患の患者で忍容性が良好でした。 この研究では、1 人の患者がトレーサーで 10 mg RO5323441 (2X5mg) の低総タンパク質用量を受け取り、RO5323441 がベバシズマブ関連の副作用を増強しないことが予想されます。 この研究に参加している患者の 89Zr-RO5323441 の総放射線量は、女性で 36 mSv、男性で 30 mSv になります。 研究者によると、この放射線負荷は、この研究で得られる情報によって、この患者グループで正当化できます。 リスク: 89Zr-RO5323441 PET スキャン関連の放射線への曝露、トレーサーのタンパク質に対するアレルギー反応の可能性、ベバシズマブの副作用の可能性。