89Zr-RO5323441 PET-beeldvorming bij glioblastoom

Achtergrond: Glioblastomen (GBM) zijn goed voor 70% van alle gliomen (80% van alle kwaadaardige hersen- en CZS-tumoren) en blijven het meest agressieve subtype van glioom, met een bijzonder slechte prognose. Chirurgie gericht op volledige resectie is de eerste therapeutische modaliteit, maar de infiltratieve aard van de ziekte maakt een volledige resectie bijna onmogelijk. In een gerandomiseerd, fase III EORTC-NCIC-onderzoek was de algehele overleving bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met glioblastoom die gelijktijdig werden behandeld met temozolomide en radiotherapie gevolgd door 6 kuren temozolomide 27,2% (95% BI 22,2-32,5). na 2 jaar, 16,0% (12,0-20,6) na 3 jaar, 12,1% (8,5-16,4) na 4 jaar en 9,8% (6,4-14,0) na 5 jaar, behandeling die nu standaardzorg is. Bijna alle GBM-patiënten ervaren een terugval en er is geen algemeen aanvaarde zorgstandaard voor terugkerende GBM. Vasculaire endotheliale groeifactor-A (VEGF-A), een centrale regulator van fysiologische en pathologische angiogenese, wordt geacht een belangrijke angiogene rol te spelen bij GBM. Bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen VEGF-A, vertoonde een 28%RR, een 6-maanden PFS van 43% en bood een consistent klinisch voordeel in termen van zowel vertraagde progressie als verhoogde mediane totale overleving ten opzichte van historische controles. Dit voordeel is echter beperkt, aangezien de tumor uiteindelijk de behandeling ontwijkt door bijvoorbeeld compenserende opregulatie van angiogene factoren zoals placentale groeifactor (PlGF). Daarom zou het richten op PlGF een nieuwe strategie kunnen zijn voor remming van tumorangiogenese, complementair aan VEGF(R)-remming. In preklinische setting is aangetoond dat het remmen van PlGF de groei en metastase van verschillende tumoren remt. Gehumaniseerd monoklonaal PlGF-antilichaam RO5323441 werd geëvalueerd in fase I-onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en bij kankerpatiënten; er is geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) gevonden, dus geen maximaal getolereerde dosis (MTD) gedefinieerd. Stabiele ziekte werd waargenomen bij 6/23 patiënten op verschillende dosisniveaus. Een fase I/II-studie van bevacizumab in combinatie met RO5323441 loopt momenteel bij patiënten met recidiverende GBM (NCT01308684). De hoeveelheid RO5323441 om de recidiverende GBM te bereiken, en hoe dit wordt beïnvloed door behandeling met bevacizumab, is echter nog onbekend. Dit kan worden bepaald door herhaalde meting van RO5323441 tumoropname met 89Zr-RO5323441 PET.

Doelstellingen: De doelstellingen van deze studie zijn het beoordelen van de penetratie van RO532441 in recidiverende GBM door 89Zr-RO5323441 PET-beeldvorming en het kwantificeren van de opname ervan, het visualiseren en kwantificeren van 89Zr-RO5323441 niet-tumor orgaandistributie, en het meten van het effect van behandeling met bevacizumab op 89Zr-RO5323441 opname in terugkerende GBM.

Onderzoeksopzet: dit is een door een onderzoeker aangestuurd 89Zr-RO5323441 PET-beeldvormings- en biodistributieonderzoek in één centrum bij patiënten met recidiverende GBM die werden behandeld met bevacizumab. Bevacizumab in een dosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht i.v. in 90 min op dag 1 wordt om de 2 weken gegeven in cycli van 6 weken. De behandeling met bevacizumab zal worden voortgezet tot gedocumenteerde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, weigering van de patiënt of het belang van de patiënt. 89Zr-RO5323441 zal i.v. bij een tracerdosis van 5 mg (37 MBq) op dag -3 en op dag 11 van cyclus 1 van bevacizumab-behandeling. Er worden vier PET-scans uitgevoerd (2 PET-scans alleen van de hersenen en 2 PET-scans van het hele lichaam). PET-scans van alleen de hersenen worden 2 uur na elke toediening van 89Zr-RO5323441 op dag -3 en dag 11 uitgevoerd en duren 10 minuten per scan. PET-scans van het hele lichaam worden 4 dagen na elke toediening van 89Zr-RO5323441 uitgevoerd (vóór toediening van bevacizumab op dag 1 en dag 15) en duren 50 minuten per scan. De opnamewaarden van 89Zr-RO5323441 in recidiverende GBM-laesies op baseline en dag 15 zullen worden vergeleken om het effect van bevacizumab op de opname van tracertumoren te beoordelen. Het doel van de twee vroege PET-scans van de hersenen na elke 89Zr-RO5323441-injectie is om vast te stellen of veranderingen in de opname van 89Zr-RO5323441 in terugkerende GBM-laesies na behandeling met bevacizumab uitsluitend kunnen worden toegeschreven aan een effect op het bloedvolume/vasculaire permeabiliteit, of duiden eerder op een mogelijke modulatie van het niveau van de placentale groeifactor (PlGF) in het tumorweefsel. De grondgedachte voor de 89Zr-RO5323441 PET-scans van het hele lichaam is om de distributie van 89Zr-RO5323441 niet-tumororganen bij aanvang te beoordelen, evenals om de invloed te evalueren die behandeling met bevacizumab zou kunnen uitoefenen op de opname van 89Zr-RO5323441 niet-tumororganen. Voor de farmacokinetiek van 89Zr-RO5323441 worden bloedmonsters genomen 1 uur na 89Zr-RO5323441 tracer-injectie op respectievelijk d-3 en d11, samen met de bloedmonsters voor hematologie op d1 en d15 tijdens de 1e cyclus van bevacizumab-behandeling. De grondgedachte hiervoor is dat het uitvoeren van zowel de kwantificering van de 89Zr-RO5323441 PET-scangegevens als de beoordeling van de farmacokinetiek van de tracer in het bloed ons in staat zou stellen de specificiteit van de opname van 89Zr-RO5323441 in terugkerende GBM-laesies beter te begrijpen. Patiënten zullen elke 6 weken worden beoordeeld op respons op de behandeling met bevacizumab door middel van MRI van de hersenen (d.w.z. elke cyclus) in de eerste 6 maanden en daarna elke 12 weken, tot gedocumenteerde progressie met behulp van de bijgewerkte RANO-criteria. Aan behandeling en tracerinjectie gerelateerde bijwerkingen zullen worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; versie 4.0) van het National Cancer Institute (NCI) voor het melden van toxiciteit en bijwerkingen.

Belangrijkste studieparameters/eindpunten: 89Zr-RO5323441 tumoropname en orgaandistributie zullen visueel en kwantitatief worden beoordeeld. Gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV) en relatieve opnamewaarde (RUV) zullen worden bepaald en vergeleken in de terugkerende GBM-laesies en in relevante weefsels bij baseline en op dag 15.

Aard en omvang van de last en het risico verbonden aan deelname, voordeel en groepsgerelateerdheid: Bevacizumab is in Nederland geregistreerd voor gebruik bij gemetastaseerde colon- en borstkanker, bij longkanker en bij gevorderd niercelcarcinoom en is al getest in GBM klinische studies . Bevacizumab zal naar verwachting klinisch voordeel opleveren voor patiënten die aan dit onderzoek deelnemen en een vergelijkbaar veiligheidsprofiel hebben in vergelijking met de andere indicaties. RO5323441-monotherapie werd goed verdragen door patiënten met gevorderde kwaadaardige ziekten. In deze studie krijgt één patiënt een lage totale eiwitdosis van 10 mg RO5323441 (2 x 5 mg) in de tracer en er wordt verwacht dat RO5323441 de aan bevacizumab gerelateerde bijwerkingen niet zal versterken. De totale stralingsdosis van 89Zr-RO5323441 voor een patiënt die deelneemt aan deze studie zou 36 mSv zijn voor vrouwen en 30 mSv voor mannen. Volgens de onderzoekers is deze stralingsbelasting bij deze patiëntengroep te rechtvaardigen op basis van de informatie die in dit onderzoek kan worden verkregen. Risico: blootstelling aan 89Zr-RO5323441 PET-scan-gerelateerde straling, mogelijkheid van allergische reactie op het eiwit in de tracer, mogelijke bijwerkingen van bevacizumab.