89Zr-RO5323441 PET Imaging em Glioblastoma

Justificativa: Glioblastomas (GBM) representam 70% de todos os gliomas (80% de todos os tumores malignos do cérebro e do SNC) e continuam sendo o subtipo mais agressivo de glioma, com um prognóstico particularmente ruim. A cirurgia visando a ressecção completa é a primeira modalidade terapêutica, porém, a natureza infiltrativa da doença torna a ressecção completa quase impossível. Em um estudo randomizado de fase III EORTC-NCIC, a sobrevida global em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticados tratados com temozolomida e radioterapia concomitante seguida por 6 ciclos de temozolomida foi de 27,2% (95% CI 22,2-32,5) em 2 anos, 16,0% (12,0-20,6) aos 3 anos, 12,1% (8,5-16,4) aos 4 anos e 9,8% (6,4-14,0) aos 5 anos, tratamento que agora é padrão. Quase todos os pacientes com GBM apresentam recaída e não há um padrão de tratamento geralmente aceito em GBM recorrente. Considera-se que o fator de crescimento endotelial vascular-A (VEGF-A), um regulador central da angiogênese fisiológica e patológica, desempenha um papel angiogênico importante no GBM. O bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado contra VEGF-A, mostrou 28% RR, 43% PFS em 6 meses e forneceu um benefício clínico consistente em termos de progressão retardada e aumento da sobrevida global mediana em relação aos controles históricos. Este benefício é limitado, no entanto, com o tumor eventualmente fugindo do tratamento por, por exemplo, regulação positiva compensatória de fatores angiogênicos como fator de crescimento placentário (PlGF). Portanto, direcionar o PlGF pode ser uma nova estratégia de inibição da angiogênese tumoral, complementar à inibição do VEGF(R). No cenário pré-clínico, a inibição de PlGF demonstrou inibir o crescimento e a metástase de vários tumores. O anticorpo monoclonal humanizado PlGF RO5323441 foi avaliado em ensaios de fase I em voluntários saudáveis ​​e em pacientes com câncer; nenhuma Toxicidade Limitante de Dose (DLT) foi encontrada, portanto, nenhuma Dose Máxima Tolerada (MTD) foi definida. Doença estável foi observada em 6/23 pacientes em diferentes níveis de dose. Um estudo de fase I/II de bevacizumabe em combinação com RO5323441 está atualmente em andamento em pacientes com GBM recorrente (NCT01308684). No entanto, a quantidade de RO5323441 para atingir o GBM recorrente e como isso é afetado pelo tratamento com bevacizumabe ainda é desconhecida. Isso pode ser determinado pela medição repetitiva da captação do tumor RO5323441 com 89Zr-RO5323441 PET.

Objetivos: Os objetivos deste estudo são avaliar a penetração de RO532441 em GBM recorrente por 89Zr-RO5323441 PET e quantificar sua captação, visualizar e quantificar a distribuição de órgãos não tumorais de 89Zr-RO5323441 e medir o efeito do tratamento com bevacizumabe na captação de 89Zr-RO5323441 em GBM recorrente.

Desenho do estudo: Este é um estudo de imagem PET 89Zr-RO5323441 de centro único, conduzido pelo investigador, e estudo de biodistribuição em pacientes com GBM recorrente tratados com bevacizumabe. Bevacizumabe na dose de 10 mg/kg de peso corporal i.v. em 90 min no dia 1 é administrado a cada 2 semanas em ciclos de 6 semanas. O tratamento com bevacizumabe continuará até a progressão documentada da doença, toxicidade inaceitável, recusa do paciente ou melhor interesse do paciente. 89Zr-RO5323441 será administrado i.v. em uma dose traçadora de 5 mg (37 MBq) no dia -3 e no dia 11 do ciclo 1 do tratamento com bevacizumabe. Serão realizados quatro exames de PET (2 exames de PET apenas do cérebro e 2 exames de PET de corpo inteiro). As varreduras de PET apenas do cérebro serão realizadas 2 horas após cada administração de 89Zr-RO5323441 no dia -3 e no dia 11, e levará 10 minutos/varredura. As varreduras PET de corpo inteiro serão realizadas 4 dias após cada administração de 89Zr-RO5323441 (antes da dosagem com bevacizumabe no dia 1 e no dia 15) e levará 50 minutos/varredura. Os valores de captação de 89Zr-RO5323441 em lesões de GBM recorrentes na linha de base e no dia 15 serão comparados para avaliar o efeito do bevacizumabe na captação do tumor traçador. O objetivo das duas primeiras varreduras de PET somente cerebral após cada injeção de 89Zr-RO5323441 é identificar se as alterações na captação de 89Zr-RO5323441 em lesões recorrentes de GBM após o tratamento com bevacizumabe podem ser atribuídas apenas a um efeito no volume sanguíneo/permeabilidade vascular ou em vez disso, indicam uma possível modulação do nível do fator de crescimento placentário (PlGF) no tecido tumoral. A justificativa para as varreduras de PET 89Zr-RO5323441 de corpo inteiro é avaliar a distribuição de órgãos não tumorais 89Zr-RO5323441 na linha de base, bem como avaliar a influência que o tratamento com bevacizumabe poderia exercer na captação de órgãos não tumorais 89Zr-RO5323441. Para a farmacocinética de 89Zr-RO5323441, amostras de sangue serão coletadas 1 hora após a injeção do marcador 89Zr-RO5323441 em d-3 e d11, respectivamente, juntamente com as amostras de sangue para hematologia em d1 e d15 durante o 1º ciclo de tratamento com bevacizumabe. A justificativa para isso é que a realização da quantificação dos dados da PET 89Zr-RO5323441 e da avaliação da farmacocinética sanguínea do traçador nos permitiria entender melhor a especificidade da captação de 89Zr-RO5323441 em lesões recorrentes de GBM. Os pacientes serão avaliados quanto à resposta ao tratamento com bevacizumabe por ressonância magnética cerebral a cada 6 semanas (ou seja, cada ciclo) nos primeiros 6 meses e a cada 12 semanas a partir de então, até a progressão documentada usando os critérios RANO atualizados. Os efeitos colaterais relacionados ao tratamento e à injeção do traçador serão avaliados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI) (CTCAE; versão 4.0) para relatórios de toxicidade e eventos adversos.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo: 89Zr-RO5323441 a captação do tumor e a distribuição dos órgãos serão avaliadas visual e quantitativamente. O valor de absorção padronizado (SUV) e o valor de absorção relativo (RUV) serão determinados e comparados nas lesões recorrentes de GBM e em tecidos relevantes na linha de base e no dia 15.

Natureza e extensão da carga e risco associados à participação, benefício e parentesco de grupo: Bevacizumab está registrado na Holanda para uso em câncer de cólon e mama metastático, câncer de pulmão e carcinoma de células renais avançado e já foi testado em ensaios clínicos de GBM . Espera-se que o bevacizumabe tenha benefício clínico para os pacientes incluídos neste estudo e perfil de segurança semelhante em comparação com outras indicações. A monoterapia com RO5323441 foi bem tolerada em pacientes com doenças malignas avançadas. Neste estudo, um paciente receberá uma dose baixa de proteína total de 10 mg RO5323441 (2X5mg) no marcador e espera-se que RO5323441 não aumente os efeitos colaterais relacionados ao bevacizumabe. A dose total de radiação de 89Zr-RO5323441 para um paciente participante deste estudo seria de 36 mSv para mulheres e 30 mSv para homens. De acordo com os investigadores, esta carga de radiação é justificável neste grupo de pacientes pelas informações que podem ser obtidas neste estudo. Risco: exposição à radiação relacionada ao PET 89Zr-RO5323441, possibilidade de reação alérgica à proteína no traçador, possíveis efeitos colaterais do bevacizumabe.