89Zr-RO5323441 Obrazowanie PET w glejaku wielopostaciowym

Uzasadnienie: Glejak wielopostaciowy (GBM) stanowi 70% wszystkich glejaków (80% wszystkich złośliwych guzów mózgu i OUN) i pozostaje najbardziej agresywnym podtypem glejaka, ze szczególnie złym rokowaniem. Operacja mająca na celu całkowitą resekcję jest pierwszą metodą leczenia, jednak naciekowy charakter choroby sprawia, że ​​całkowita resekcja jest prawie niemożliwa. W randomizowanym badaniu III fazy EORTC-NCIC całkowity czas przeżycia u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym leczonych jednocześnie temozolomidem i radioterapią, po których następowało 6 cykli temozolomidu, wyniósł 27,2% (95% przedział ufności 22,2-32,5). po 2 latach, 16,0% (12,0-20,6) po 3 latach, 12,1% (8,5-16,4) po 4 latach i 9,8% (6,4-14,0) w wieku 5 lat, leczenie, które jest obecnie standardem opieki. Prawie wszyscy pacjenci z GBM doświadczają nawrotów i nie ma jednego ogólnie przyjętego standardu postępowania w przypadku nawracającego GBM. Uważa się, że czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A), centralny regulator fizjologicznej i patologicznej angiogenezy, odgrywa główną rolę angiogenną w GBM. Bewacyzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko VEGF-A, wykazywał 28% RR, 43% 6-miesięczny PFS i zapewniał stałą korzyść kliniczną zarówno pod względem opóźnionej progresji, jak i zwiększonej mediany całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z historycznymi kontrolami. Ta korzyść jest jednak ograniczona, ponieważ guz ostatecznie unika leczenia, na przykład przez kompensacyjną regulację w górę czynników angiogennych, takich jak łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF). Dlatego celowanie w PlGF może być nową strategią hamowania angiogenezy guza, komplementarną do hamowania VEGF®. W warunkach przedklinicznych wykazano, że hamowanie PlGF hamuje wzrost i przerzuty różnych nowotworów. Humanizowane przeciwciało monoklonalne PlGF RO5323441 oceniano w badaniach fazy I u zdrowych ochotników i pacjentów z rakiem; nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), a zatem nie zdefiniowano maksymalnej dawki tolerowanej (MTD). Stabilizację choroby obserwowano u 6/23 pacjentów przy różnych poziomach dawek. Obecnie trwa badanie fazy I/II bewacizumabu w skojarzeniu z RO5323441 u pacjentów z nawracającym GBM (NCT01308684). Jednak ilość RO5323441, aby dotrzeć do nawracającego GBM i jak wpływa na to leczenie bewacyzumabem, nie jest jeszcze znana. Można to określić przez powtarzalny pomiar wychwytu RO5323441 przez nowotwór za pomocą 89Zr-RO5323441 PET.

Cele: Celem tego badania jest ocena penetracji RO532441 do nawracających GBM za pomocą obrazowania PET 89Zr-RO5323441 i ilościowe określenie jego wychwytu, wizualizacja i ilościowe określenie dystrybucji 89Zr-RO5323441 w narządach nienowotworowych oraz zmierzenie efektu leczenia bewacyzumabem na wychwycie 89Zr-RO5323441 w nawracającym GBM.

Projekt badania: Jest to jednoośrodkowe, kierowane przez badaczy badanie obrazowania PET i biodystrybucji 89Zr-RO5323441 u pacjentów z nawracającym GBM leczonych bewacyzumabem. Bewacizumab w dawce 10 mg/kg m.c. i.v. w 90 min w dniu 1 podaje się co 2 tygodnie w cyklach 6 tygodni. Leczenie bewacyzumabem będzie kontynuowane do momentu udokumentowania progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, odmowy pacjenta lub dożywocia pacjenta. 89Zr-RO5323441 będzie podawany i.v. w dawce śladowej 5 mg (37 MBq) w dniu -3 iw dniu 11 cyklu 1 leczenia bewacyzumabem. Wykonane zostaną cztery skany PET (2 skany PET tylko mózgu i 2 skany PET całego ciała). Skany PET tylko mózgu będą wykonywane 2 godziny po każdym podaniu 89Zr-RO5323441 w dniu -3 i dniu 11 i będą trwać 10 minut na skan. Skany PET całego ciała będą wykonywane 4 dni po każdym podaniu 89Zr-RO5323441 (przed podaniem dawki bewacyzumabu w dniu 1 i dniu 15) i potrwają 50 minut na skan. Wartości wychwytu 89Zr-RO5323441 w nawracających zmianach GBM na początku badania iw dniu 15 zostaną porównane w celu oceny wpływu bewacizumabu na wychwyt znacznika przez nowotwór. Celem dwóch wczesnych skanów PET tylko mózgu po każdym wstrzyknięciu 89Zr-RO5323441 jest określenie, czy zmiany wychwytu 89Zr-RO5323441 w nawracających zmianach GBM po leczeniu bewacyzumabem można przypisać wyłącznie wpływowi na objętość krwi/przepuszczalność naczyń, lub wskazują raczej na możliwą modulację poziomu łożyskowego czynnika wzrostu (PlGF) w tkance nowotworowej. Uzasadnieniem wykonania skanów PET całego ciała 89Zr-RO5323441 jest ocena rozmieszczenia 89Zr-RO5323441 w narządach nienowotworowych na początku badania, a także ocena wpływu leczenia bewacyzumabem na wychwyt 89Zr-RO5323441 w narządach nienowotworowych. W celu określenia farmakokinetyki 89Zr-RO5323441 próbki krwi zostaną pobrane 1 godzinę po wstrzyknięciu znacznika 89Zr-RO5323441 odpowiednio w dniach 3 i 11, razem z próbkami krwi do badań hematologicznych w dniach 1 i 15 podczas I cyklu leczenia bewacyzumabem. Uzasadnieniem tego jest to, że wykonanie zarówno kwantyfikacji danych skanowania PET 89Zr-RO5323441, jak i oceny farmakokinetyki znacznika we krwi pozwoliłoby nam lepiej zrozumieć specyficzność wychwytu 89Zr-RO5323441 w nawracających zmianach GBM. Pacjenci będą oceniani pod kątem odpowiedzi na leczenie bewacyzumabem za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu co 6 tygodni (tj. w każdym cyklu) w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 12 tygodni, aż do udokumentowanej progresji przy użyciu zaktualizowanych kryteriów RANO. Działania niepożądane związane z leczeniem i wstrzyknięciami znacznika zostaną ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologii dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (CTCAE; wersja 4.0) Narodowego Instytutu Raka (NCI) w zakresie zgłaszania toksyczności i zdarzeń niepożądanych.

Główne parametry badania/punkty końcowe: wychwyt 89Zr-RO5323441 przez nowotwór i dystrybucja w narządach zostaną ocenione wizualnie i ilościowo. Standaryzowana wartość wychwytu (SUV) i względna wartość wychwytu (RUV) zostaną określone i porównane w nawracających zmianach GBM oraz w odpowiednich tkankach na początku badania iw dniu 15.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyści i powiązanie z grupą: Bewacizumab jest zarejestrowany w Holandii do stosowania w raku okrężnicy i piersi z przerzutami, w raku płuc i w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym i został już przetestowany w badaniach klinicznych GBM . Oczekuje się, że bewacyzumab przyniesie korzyści kliniczne pacjentom włączonym do tego badania i podobny profil bezpieczeństwa w porównaniu z innymi wskazaniami. Monoterapia RO5323441 była dobrze tolerowana przez pacjentów z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi. W tym badaniu jeden pacjent otrzyma niską dawkę całkowitego białka 10 mg RO5323441 (2X5 mg) w znaczniku i oczekuje się, że RO5323441 nie nasili działań niepożądanych związanych z bewacyzumabem. Całkowita dawka promieniowania 89Zr-RO5323441 dla pacjenta biorącego udział w tym badaniu wyniosłaby 36 mSv dla kobiet i 30 mSv dla mężczyzn. Według badaczy to obciążenie promieniowaniem jest uzasadnione w tej grupie pacjentów informacjami, które można uzyskać w tym badaniu. Ryzyko: ekspozycja na promieniowanie związane z badaniem PET 89Zr-RO5323441, możliwość wystąpienia reakcji alergicznej na białko znacznika, możliwe działania niepożądane bewacyzumabu.