89Zr-RO5323441 PET-Bildgebung beim Glioblastom

Begründung: Glioblastome (GBM) machen 70 % aller Gliome aus (80 % aller bösartigen Hirn- und ZNS-Tumoren) und bleiben die aggressivste Unterart von Gliomen mit einer besonders schlechten Prognose. Eine Operation, die auf eine vollständige Resektion abzielt, ist die erste therapeutische Modalität, jedoch macht die infiltrative Natur der Erkrankung eine vollständige Resektion nahezu unmöglich. In einer randomisierten Phase-III-Studie EORTC-NCIC betrug das Gesamtüberleben bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom, die gleichzeitig mit Temozolomid und Strahlentherapie gefolgt von 6 Zyklen Temozolomid behandelt wurden, 27,2 % (95 %-KI 22,2–32,5). nach 2 Jahren 16,0 % (12,0–20,6) nach 3 Jahren 12,1 % (8,5–16,4) nach 4 Jahren und 9,8 % (6,4–14,0) mit 5 Jahren Behandlung, die jetzt Standardbehandlung ist. Fast alle GBM-Patienten erleiden einen Rückfall und es gibt keinen allgemein vereinbarten Behandlungsstandard bei rezidivierendem GBM. Dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-A (VEGF-A), einem zentralen Regulator der physiologischen und pathologischen Angiogenese, wird eine wichtige angiogenetische Rolle bei GBM zugeschrieben. Bevacizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen VEGF-A, zeigte eine RR von 28 %, ein 6-Monats-PFS von 43 % und lieferte einen konsistenten klinischen Nutzen sowohl in Bezug auf eine verzögerte Progression als auch auf ein längeres medianes Gesamtüberleben gegenüber historischen Kontrollen. Dieser Vorteil ist jedoch begrenzt, da sich der Tumor schließlich der Behandlung entzieht, beispielsweise durch kompensatorische Hochregulierung von angiogenen Faktoren wie dem Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF). Daher könnte das Targeting von PlGF eine neue Strategie zur Hemmung der Tumorangiogenese sein, die komplementär zur VEGF(R)-Hemmung ist. In der präklinischen Umgebung hat sich gezeigt, dass die Hemmung von PlGF das Wachstum und die Metastasierung verschiedener Tumore hemmt. Der humanisierte monoklonale PlGF-Antikörper RO5323441 wurde in Phase-I-Studien mit gesunden Freiwilligen und Krebspatienten untersucht; Es wurde keine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) gefunden, daher wurde keine maximal tolerierte Dosis (MTD) definiert. Eine stabile Erkrankung wurde bei 6/23 Patienten mit unterschiedlichen Dosierungen beobachtet. Derzeit läuft eine Phase-I/II-Studie mit Bevacizumab in Kombination mit RO5323441 bei Patienten mit rezidivierendem GBM (NCT01308684). Die Menge an RO5323441, die das rezidivierende GBM erreicht, und wie dies durch die Behandlung mit Bevacizumab beeinflusst wird, ist jedoch noch nicht bekannt. Dies kann durch wiederholte Messung der RO5323441-Tumoraufnahme mit 89Zr-RO5323441-PET bestimmt werden.

Ziele: Die Ziele dieser Studie sind die Bewertung der Penetration von RO532441 in rezidivierendes GBM durch 89Zr-RO5323441-PET-Bildgebung und die Quantifizierung seiner Aufnahme, die Visualisierung und Quantifizierung der 89Zr-RO5323441-Nicht-Tumororganverteilung und die Messung der Wirkung der Bevacizumab-Behandlung auf 89Zr-RO5323441-Aufnahme bei rezidivierendem GBM.

Studiendesign: Dies ist eine untersuchungsorientierte Einzelzentrums-89Zr-RO5323441-PET-Bildgebungs- und Bioverteilungsstudie bei Patienten mit rezidivierendem GBM, die mit Bevacizumab behandelt wurden. Bevacizumab in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht i.v. in 90 min am Tag 1 wird alle 2 Wochen in Zyklen von 6 Wochen verabreicht. Die Behandlung mit Bevacizumab wird fortgesetzt, bis eine Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität, eine Ablehnung durch den Patienten oder das Wohl des Patienten dokumentiert ist. 89Zr-RO5323441 wird i.v. bei einer Tracer-Dosis von 5 mg (37 MBq) an Tag -3 und an Tag 11 von Zyklus 1 der Bevacizumab-Behandlung. Es werden vier PET-Scans durchgeführt (2 reine Gehirn-PET-Scans und 2 Ganzkörper-PET-Scans). Nur-Gehirn-PET-Scans werden 2 Stunden nach jeder Verabreichung von 89Zr-RO5323441 an Tag -3 und Tag 11 durchgeführt und dauern 10 Minuten/Scan. Ganzkörper-PET-Scans werden 4 Tage nach jeder Verabreichung von 89Zr-RO5323441 (vor der Gabe von Bevacizumab an Tag 1 und Tag 15) durchgeführt und dauern 50 Minuten/Scan. 89Zr-RO5323441-Aufnahmewerte bei rezidivierenden GBM-Läsionen zu Studienbeginn und an Tag 15 werden verglichen, um die Wirkung von Bevacizumab auf die Aufnahme von Tracer-Tumoren zu beurteilen. Der Zweck der zwei frühen reinen Gehirn-PET-Scans nach jeder 89Zr-RO5323441-Injektion besteht darin, festzustellen, ob Änderungen in der 89Zr-RO5323441-Aufnahme bei rezidivierenden GBM-Läsionen nach der Behandlung mit Bevacizumab ausschließlich auf eine Wirkung auf das Blutvolumen/die vaskuläre Permeabilität zurückzuführen sind, oder deuten eher auf eine mögliche Modulation des Plazenta-Wachstumsfaktors (PlGF) im Tumorgewebe hin. Der Grund für die Ganzkörper-89Zr-RO5323441-PET-Scans ist die Beurteilung der Verteilung von 89Zr-RO5323441 Nicht-Tumororganen zu Studienbeginn sowie die Bewertung des Einflusses, den die Behandlung mit Bevacizumab auf die Aufnahme von 89Zr-RO5323441 Nicht-Tumororganen ausüben könnte. Für die Pharmakokinetik von 89Zr-RO5323441 werden Blutproben 1 Stunde nach der 89Zr-RO5323441 Tracer-Injektion an d-3 bzw. d11 entnommen, zusammen mit den Blutproben für die Hämatologie an d1 und d15 während des 1. Behandlungszyklus mit Bevacizumab. Der Grund dafür ist, dass die Durchführung sowohl der 89Zr-RO5323441-PET-Scan-Datenquantifizierung als auch der Bewertung der Blutpharmakokinetik des Tracers es uns ermöglichen würde, die Spezifität der 89Zr-RO5323441-Aufnahme bei rezidivierenden GBM-Läsionen besser zu verstehen. Die Patienten werden alle 6 Wochen (d. h. jeden Zyklus) in den ersten 6 Monaten und danach alle 12 Wochen, bis eine dokumentierte Progression unter Verwendung der aktualisierten RANO-Kriterien vorliegt. Die mit der Behandlung und der Tracer-Injektion verbundenen Nebenwirkungen werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; Version 4.0) des National Cancer Institute (NCI) für die Meldung von Toxizität und unerwünschten Ereignissen bewertet.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: 89Zr-RO5323441 Tumoraufnahme und Organverteilung werden visuell und quantitativ bewertet. Der standardisierte Aufnahmewert (SUV) und der relative Aufnahmewert (RUV) werden in den rezidivierenden GBM-Läsionen und in relevanten Geweben zu Studienbeginn und an Tag 15 bestimmt und verglichen.

Art und Umfang der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenbezug: Bevacizumab ist in den Niederlanden für die Anwendung bei metastasiertem Dickdarm- und Brustkrebs, Lungenkrebs und fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zugelassen und wurde bereits in klinischen GBM-Studien getestet . Es wird erwartet, dass Bevacizumab für Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, einen klinischen Nutzen und ein ähnliches Sicherheitsprofil im Vergleich zu den anderen Indikationen hat. Die RO5323441-Monotherapie wurde von Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen gut vertragen. In dieser Studie erhält ein Patient eine niedrige Gesamtproteindosis von 10 mg RO5323441 (2 x 5 mg) im Tracer, und es wird erwartet, dass RO5323441 die mit Bevacizumab verbundenen Nebenwirkungen nicht verstärkt. Die Gesamtstrahlendosis von 89Zr-RO5323441 für einen an dieser Studie teilnehmenden Patienten würde 36 mSv für Frauen und 30 mSv für Männer betragen. Nach Ansicht der Untersucher ist diese Strahlenbelastung bei dieser Patientengruppe durch die in dieser Studie zu gewinnenden Informationen vertretbar. Risiko: Exposition gegenüber 89Zr-RO5323441-PET-Scan-bezogener Strahlung, Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf das Protein im Tracer, mögliche Nebenwirkungen von Bevacizumab.