89Zr-RO5323441 Imágenes PET en glioblastoma

Justificación: los glioblastomas (GBM) representan el 70 % de todos los gliomas (80 % de todos los tumores malignos del cerebro y del SNC) y siguen siendo el subtipo de glioma más agresivo, con un pronóstico particularmente malo. La cirugía dirigida a la resección completa es la primera modalidad terapéutica, sin embargo, la naturaleza infiltrativa de la enfermedad hace que la resección completa sea casi imposible. En un ensayo aleatorizado de fase III EORTC-NCIC, la supervivencia global en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado tratados con temozolomida y radioterapia concomitante seguida de 6 ciclos de temozolomida fue del 27,2 % (IC del 95 %: 22,2-32,5) a los 2 años, 16,0% (12,0-20,6) a los 3 años, 12,1% (8,5-16,4) a los 4 años, y 9,8% (6,4-14,0) a los 5 años, tratamiento que ahora es el estándar de atención. Casi todos los pacientes con GBM experimentan una recaída y no existe un estándar de atención generalmente acordado en GBM recurrente. Se considera que el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), un regulador central de la angiogénesis fisiológica y patológica, desempeña un papel angiogénico importante en GBM. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra VEGF-A, mostró un RR del 28 %, una SLP a los 6 meses del 43 % y brindó un beneficio clínico constante en términos de progresión retrasada y aumento de la mediana de supervivencia general en comparación con los controles históricos. Sin embargo, este beneficio es limitado, ya que el tumor finalmente evade el tratamiento, por ejemplo, mediante la regulación al alza compensatoria de factores angiogénicos como el factor de crecimiento placentario (PlGF). Por lo tanto, dirigirse a PlGF podría ser una nueva estrategia de inhibición de la angiogénesis tumoral, complementaria a la inhibición de VEGF(R). En un entorno preclínico, se ha demostrado que la inhibición de PlGF inhibe el crecimiento y la metástasis de varios tumores. El anticuerpo monoclonal humanizado PlGF RO5323441 se evaluó en ensayos de fase I en voluntarios sanos y en pacientes con cáncer; no se encontró toxicidad limitante de dosis (DLT), por lo que no se definió una dosis máxima tolerada (MTD). Se observó enfermedad estable en 6/23 pacientes con diferentes niveles de dosis. Actualmente se está realizando un estudio de fase I/II de bevacizumab en combinación con RO5323441 en pacientes con GBM recurrente (NCT01308684). Sin embargo, aún se desconoce la cantidad de RO5323441 que alcanza el GBM recurrente y cómo esto se ve afectado por el tratamiento con bevacizumab. Esto se puede determinar mediante la medición repetitiva de la captación tumoral de RO5323441 con 89Zr-RO5323441 PET.

Objetivos: Los objetivos de este estudio son evaluar la penetración de RO532441 en el GBM recurrente mediante imágenes PET con 89Zr-RO5323441 y cuantificar su captación, visualizar y cuantificar la distribución en órganos no tumorales de 89Zr-RO5323441 y medir el efecto del tratamiento con bevacizumab. en la captación de 89Zr-RO5323441 en GBM recurrente.

Diseño del estudio: Este es un estudio de biodistribución y de imágenes PET 89Zr-RO5323441 dirigido por un investigador en un solo centro en pacientes con GBM recurrente tratados con bevacizumab. Bevacizumab a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal i.v. en 90 min el día 1 se administra cada 2 semanas en ciclos de 6 semanas. El tratamiento con bevacizumab continuará hasta la progresión documentada de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, el rechazo del paciente o el mejor interés del paciente. 89Zr-RO5323441 se administrará i.v. a una dosis trazadora de 5 mg (37 MBq) el día -3 y el día 11 del ciclo 1 de tratamiento con bevacizumab. Se realizarán cuatro exploraciones PET (2 exploraciones PET solo de cerebro y 2 exploraciones PET de cuerpo entero). Las exploraciones por TEP solo cerebrales se realizarán 2 horas después de cada administración de 89Zr-RO5323441 en el día -3 y el día 11, y tardarán 10 minutos por exploración. Las exploraciones por PET de cuerpo entero se realizarán 4 días después de cada administración de 89Zr-RO5323441 (antes de la dosificación con bevacizumab el día 1 y el día 15) y tardarán 50 minutos por exploración. Se compararán los valores de captación de 89Zr-RO5323441 en lesiones recurrentes de GBM al inicio y el día 15 para evaluar el efecto de bevacizumab en la captación del tumor trazador. El propósito de las dos tomografías por emisión de positrones solo cerebrales tempranas después de cada inyección de 89Zr-RO5323441 es identificar si los cambios en la captación de 89Zr-RO5323441 en las lesiones recurrentes de GBM después del tratamiento con bevacizumab pueden atribuirse únicamente a un efecto sobre el volumen sanguíneo/permeabilidad vascular, o más bien indican una posible modulación del nivel del factor de crecimiento placentario (PlGF) en el tejido tumoral. El fundamento de las exploraciones PET con 89Zr-RO5323441 de todo el cuerpo es evaluar la distribución de 89Zr-RO5323441 en órganos no tumorales al inicio, así como evaluar la influencia que el tratamiento con bevacizumab podría ejercer en la captación de 89Zr-RO5323441 en órganos no tumorales. Para la farmacocinética de 89Zr-RO5323441, se tomarán muestras de sangre 1 hora después de la inyección del marcador 89Zr-RO5323441 los días 3 y 11, respectivamente, junto con las muestras de sangre para hematología los días 1 y 15 durante el primer ciclo de tratamiento con bevacizumab. La justificación de esto es que realizar tanto la cuantificación de los datos de exploración PET con 89Zr-RO5323441 como la evaluación de la farmacocinética sanguínea del marcador nos permitiría comprender mejor la especificidad de la captación de 89Zr-RO5323441 en las lesiones recurrentes de GBM. Se evaluará la respuesta al tratamiento con bevacizumab de los pacientes mediante resonancia magnética cerebral cada 6 semanas (es decir, cada 6 semanas). cada ciclo) en los primeros 6 meses y cada 12 semanas a partir de entonces, hasta la progresión documentada utilizando los criterios RANO actualizados. Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento y la inyección del marcador se evaluarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE; versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para la notificación de toxicidad y eventos adversos.

Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: la captación tumoral de 89Zr-RO5323441 y la distribución de órganos se calificarán visual y cuantitativamente. El valor de captación estandarizado (SUV) y el valor de captación relativo (RUV) se determinarán y compararán en las lesiones recurrentes de GBM y en los tejidos relevantes al inicio y en el día 15.

Naturaleza y alcance de la carga y el riesgo asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: Bevacizumab está registrado en los Países Bajos para su uso en cáncer de mama y de colon metastásico, en cáncer de pulmón y en carcinoma de células renales avanzado y ya se probó en ensayos clínicos de GBM . Se espera que bevacizumab tenga un beneficio clínico para los pacientes inscritos en este estudio y un perfil de seguridad similar en comparación con las otras indicaciones. La monoterapia con RO5323441 fue bien tolerada en pacientes con enfermedades malignas avanzadas. En este estudio, un paciente recibirá una dosis baja de proteína total de 10 mg de RO5323441 (2X5 mg) en el marcador y se espera que RO5323441 no aumente los efectos secundarios relacionados con bevacizumab. La dosis de radiación total de 89Zr-RO5323441 para un paciente que participa en este estudio sería de 36 mSv para mujeres y 30 mSv para hombres. Según los investigadores, esta carga de radiación es justificable en este grupo de pacientes por la información que se puede obtener en este estudio. Riesgo: exposición a radiación relacionada con la exploración PET 89Zr-RO5323441, posibilidad de reacción alérgica a la proteína en el trazador, posibles efectos secundarios de bevacizumab.