89Zr-RO5323441 교모세포종에서의 PET 이미징

근거: 교모세포종(GBM)은 모든 신경교종의 70%(모든 악성 뇌 및 CNS 종양의 80%)를 차지하며 특히 예후가 좋지 않은 신경교종의 가장 공격적인 하위 유형으로 남아 있습니다. 완전한 절제를 목표로 하는 수술이 첫 번째 치료 양식이지만 질병의 침윤성으로 인해 완전한 절제가 거의 불가능합니다. 무작위 3상 EORTC-NCIC 시험에서 테모졸로마이드와 방사선 요법을 병용한 후 테모졸로마이드를 6주기 투여한 새로 진단된 교모세포종 환자의 전체 생존율은 27.2%(95% CI 22.2-32.5)였습니다. 2년에 16.0% (12.0-20.6) 3년차에 12.1%(8.5-16.4), 4년차에 9.8%(6.4-14.0) 5년 후, 현재 치료의 표준이 된 치료. 거의 모든 GBM 환자는 재발을 경험하며 재발성 GBM에 대해 일반적으로 합의된 치료 표준은 없습니다. 혈관 내피 성장 인자-A(VEGF-A)는 생리학적 및 병리학적 혈관신생의 중심 조절인자로 GBM에서 주요 혈관신생 역할을 하는 것으로 간주됩니다. VEGF-A에 대한 인간화 단클론 항체인 베바시주맙은 28% RR, 43% 6개월 무진행생존(PFS)을 나타냈고, 과거 대조군에 비해 진행 지연 및 전체 생존 중앙값 증가 측면에서 일관된 임상적 이점을 제공했습니다. 그러나 이러한 이점은 예를 들어 태반 성장 인자(PlGF)와 같은 혈관신생 인자의 보상적 상향 조절에 의한 치료를 궁극적으로 회피하는 종양으로 제한됩니다. 따라서 PlGF를 표적으로 하는 것은 VEGF(R) 억제에 보완적인 종양 혈관신생 억제의 새로운 전략이 될 수 있습니다. 전임상 환경에서 PlGF 억제는 다양한 종양의 성장 및 전이를 억제하는 것으로 나타났습니다. 인간화 단클론성 PlGF 항체 RO5323441은 건강한 지원자와 암 환자를 대상으로 한 1상 시험에서 평가되었습니다. 용량 제한 독성(DLT)이 발견되지 않았으므로 최대 허용 용량(MTD)이 정의되지 않았습니다. 다양한 용량 수준에서 6/23명의 환자에서 안정적인 질병이 관찰되었습니다. 현재 재발성 GBM(NCT01308684) 환자를 대상으로 RO5323441과 병용한 베바시주맙의 I/II상 연구가 진행 중입니다. 그러나 재발성 GBM에 도달하는 RO5323441의 양과 이것이 베바시주맙 치료에 의해 어떻게 영향을 받는지는 아직 알려지지 않았습니다. 이는 89Zr-RO5323441 PET로 RO5323441 종양 흡수를 반복적으로 측정하여 결정할 수 있습니다.

목적: 이 연구의 목적은 89Zr-RO5323441 PET 이미징을 통해 RO532441의 재발성 GBM으로의 침투를 평가하고 그 흡수를 정량화하고, 89Zr-RO5323441 비종양 장기 분포를 가시화 및 정량화하고, 베바시주맙 치료의 효과를 측정하는 것입니다. 재발성 GBM에서 89Zr-RO5323441 흡수.

연구 설계: 이것은 베바시주맙으로 치료받은 재발성 GBM 환자를 대상으로 한 단일 센터, 조사자 주도, 89Zr-RO5323441 PET 이미징 및 생체분포 연구입니다. 10mg/kg 체중의 베바시주맙 i.v. 1일 90분에 6주 주기로 2주마다 제공됩니다. 베바시주맙을 사용한 치료는 문서화된 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 환자 거부 또는 환자 최선의 이익이 될 때까지 계속됩니다. 89Zr-RO5323441은 i.v. 베바시주맙 치료 주기 1의 -3일과 11일에 5mg(37MBq)의 추적자 용량으로. 4개의 PET 스캔이 수행됩니다(2개의 뇌 전용 PET 스캔 및 2개의 전신 PET 스캔). 뇌 전용 PET 스캔은 -3일 및 11일에 각 89Zr-RO5323441 투여 후 2시간에 수행되며 스캔당 10분이 소요됩니다. 전신 PET 스캔은 각 89Zr-RO5323441 투여 후 4일(1일 및 15일에 베바시주맙 투여 전)에 수행되며, 스캔당 50분이 소요됩니다. 89Zr-RO5323441 기준선 및 15일째 재발성 GBM 병변에서의 흡수 값을 비교하여 추적자 종양 흡수에 대한 베바시주맙 효과를 평가할 것이다. 각 89Zr-RO5323441 주사 후 두 번의 초기 뇌 전용 PET 스캔의 목적은 베바시주맙으로 치료한 후 재발성 GBM 병변에서 89Zr-RO5323441 흡수의 변화가 전적으로 혈액량/혈관 투과성에 대한 영향 때문인지 또는 오히려 종양 조직에서 태반 성장 인자(PlGF) 수준의 가능한 조절을 나타냅니다. 전신 89Zr-RO5323441 PET 스캔의 이론적 근거는 기준선에서 89Zr-RO5323441 비종양 기관 분포를 평가하고 베바시주맙 치료가 89Zr-RO5323441 비종양 기관 흡수에 미칠 수 있는 영향을 평가하는 것입니다. 89Zr-RO5323441 약동학의 경우, 혈액 샘플은 베바시주맙 치료의 1차 주기 동안 d1 및 d15에 혈액 샘플과 함께 각각 d-3 및 d11에 89Zr-RO5323441 추적자 주사 후 1시간 후에 채취됩니다. 이에 대한 이론적 근거는 89Zr-RO5323441 PET 스캔 데이터 정량화와 추적자의 혈액 약동학 평가를 모두 수행하면 재발성 GBM 병변에서 89Zr-RO5323441 흡수의 특이성을 더 잘 이해할 수 있기 때문입니다. 환자는 6주마다 뇌 MRI로 베바시주맙 치료 반응에 대해 평가됩니다(즉, 업데이트된 RANO 기준을 사용하여 진행이 문서화될 때까지 처음 6개월 및 이후 12주마다 주기마다). 치료 및 추적자 주사 관련 부작용은 독성 및 부작용 보고에 대한 국립 암 연구소(NCI) 부작용에 대한 일반 용어 기준(CTCAE; 버전 4.0)에 따라 평가됩니다.

주요 연구 매개변수/종료점: 89Zr-RO5323441 종양 흡수 및 기관 분포를 시각적 및 정량적으로 점수화할 것입니다. 표준화된 흡수 값(SUV) 및 상대적 흡수 값(RUV)은 기준선 및 15일에 재발성 GBM 병변 및 관련 조직에서 결정되고 비교될 것이다.

참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 정도: Bevacizumab은 네덜란드에서 전이된 결장암 및 유방암, 폐암 및 진행성 신장 세포 암종에 사용하도록 등록되었으며 이미 GBM 임상 시험에서 테스트되었습니다. . 베바시주맙은 본 연구에 등록된 환자들에게 임상적 이점이 있고 다른 적응증과 비교하여 유사한 안전성 프로필을 가질 것으로 예상됩니다. RO5323441 단일 요법은 진행성 악성 질환 환자에서 내약성이 우수했습니다. 이 연구에서 한 명의 환자는 추적자에서 10mg RO5323441(2X5mg)의 낮은 총 단백질 용량을 투여받게 되며 RO5323441은 베바시주맙 관련 부작용을 강화하지 않을 것으로 예상됩니다. 이 연구에 참여하는 환자에 대한 89Zr-RO5323441의 총 방사선 선량은 여성의 경우 36mSv, 남성의 경우 30mSv입니다. 연구자에 따르면 이 방사선 부담은 이 연구에서 얻을 수 있는 정보에 의해 이 환자 그룹에서 정당화될 수 있습니다. 위험: 89Zr-RO5323441 PET 스캔 관련 방사선 노출, 추적자의 단백질에 대한 알레르기 반응 가능성, 베바시주맙의 부작용 가능성.