89Zr-RO5323441 PET-billeddannelse i glioblastom

Begrundelse: Glioblastomer (GBM) tegner sig for 70 % af alle gliomer (80 % af alle maligne hjerne- og CNS-tumorer) og forbliver den mest aggressive undertype af gliom med en særlig dårlig prognose. Kirurgi rettet mod at fuldføre resektion er den første terapeutiske modalitet, men sygdommens infiltrative karakter gør en fuldstændig resektion næsten umulig. I et randomiseret fase III EORTC-NCIC studie var den samlede overlevelse hos nydiagnosticerede glioblastompatienter behandlet med samtidig temozolomid og strålebehandling efterfulgt af 6 cyklusser med temozolomid 27,2 % (95 % CI 22,2-32,5) efter 2 år, 16,0 % (12,0-20,6) efter 3 år, 12,1 % (8,5-16,4) efter 4 år og 9,8 % (6,4-14,0) på 5 år, behandling som nu er standardbehandling. Næsten alle GBM-patienter oplever tilbagefald, og der er ingen generelt aftalt standard for pleje ved tilbagevendende GBM. Vaskulær endothelial vækstfaktor-A (VEGF-A), en central regulator af fysiologisk og patologisk angiogenese, anses for at spille en stor angiogen rolle i GBM. Bevacizumab, et humaniseret monoklonalt antistof mod VEGF-A, viste en 28 % RR, en 43 % 6-måneders PFS og gav en konsekvent klinisk fordel i form af både forsinket progression og øget median samlet overlevelse i forhold til historiske kontroller. Denne fordel er dog begrænset, idet tumoren til sidst unddrager sig behandling ved for eksempel kompensatorisk opregulering af angiogene faktorer som placenta vækstfaktor (PlGF). Derfor kunne målretning af PlGF være en ny strategi for tumorangiogenesehæmning, komplementær til VEGF(R)-hæmning. I prækliniske omgivelser har inhibering af PlGF vist sig at hæmme vækst og metastaser af forskellige tumorer. Humaniseret monoklonalt PlGF-antistof RO5323441 blev evalueret i fase I forsøg hos raske frivillige og hos cancerpatienter; der blev ikke fundet nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT), og derfor er der ikke defineret en maksimal tolereret dosis (MTD). Stabil sygdom blev observeret hos 6/23 patienter på forskellige dosisniveauer. Et fase I/II-studie af bevacizumab i kombination med RO5323441 er i øjeblikket i gang med patienter med recidiverende GBM (NCT01308684). Mængden af ​​RO5323441 for at nå det tilbagevendende GBM, og hvordan dette påvirkes af bevacizumab-behandling, er dog endnu ukendt. Dette kan bestemmes ved gentagen måling af RO5323441 tumoroptagelse med 89Zr-RO5323441 PET.

Formål: Formålet med denne undersøgelse er at vurdere indtrængen af ​​RO532441 i tilbagevendende GBM ved 89Zr-RO5323441 PET-billeddannelse og at kvantificere dets optagelse, at visualisere og kvantificere 89Zr-RO5323441 ikke-tumororganfordeling og at måle effekten af ​​bevacizumabbehandling på 89Zr-RO5323441 optagelse i tilbagevendende GBM.

Studiedesign: Dette er et enkelt center, investigator-drevet, 89Zr-RO5323441 PET-billeddannelses- og biodistributionsstudie hos patienter med tilbagevendende GBM behandlet med bevacizumab. Bevacizumab i en dosis på 10 mg/kg legemsvægt i.v. på 90 min på dag 1 gives hver 2. uge i cyklusser på 6 uger. Behandlingen med bevacizumab vil fortsætte indtil dokumenteret sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, patientafslag eller patientens bedste interesse. 89Zr-RO5323441 vil blive administreret i.v. ved en sporstofdosis på 5 mg (37 MBq) på dag -3 og på dag 11 i cyklus 1 af bevacizumab-behandling. Fire PET-scanninger vil blive udført (2 PET-scanninger kun for hjernen og 2 PET-scanninger af hele kroppen). Hjerne-PET-scanninger vil blive udført 2 timer efter hver 89Zr-RO5323441 administration på dag -3 og dag 11, og vil tage 10 minutter/scanning. PET-scanninger af hele kroppen vil blive udført 4 dage efter hver 89Zr-RO5323441-indgivelse (før dosering med bevacizumab på dag 1 og dag 15), og vil tage 50 minutter/scanning. 89Zr-RO5323441-optagelsesværdier i tilbagevendende GBM-læsioner ved baseline og dag 15 vil blive sammenlignet for at vurdere bevacizumabs effekt på tracer-tumoroptagelse. Formålet med de to tidlige hjerne-only PET-scanninger efter hver 89Zr-RO5323441-injektion er at identificere, om ændringer i 89Zr-RO5323441-optagelse i tilbagevendende GBM-læsioner efter behandling med bevacizumab udelukkende kan tilskrives en effekt på blodvolumen/vaskulær permeabilitet, eller snarere indikerer en mulig modulering af placenta vækstfaktor (PlGF) niveau i tumorvævet. Rationalet for 89Zr-RO5323441 PET-scanninger af hele kroppen er at vurdere 89Zr-RO5323441 ikke-tumororganers fordeling ved baseline, samt at evaluere den indflydelse, som bevacizumabbehandling kan have på optagelsen af ​​89Zr-RO5323441 ikke-tumororganer. For 89Zr-RO5323441 farmakokinetik vil der blive taget blodprøver 1 time efter 89Zr-RO5323441 sporstofinjektion på henholdsvis d-3 og d11 sammen med blodprøverne for hæmatologi på d1 og d15 under 1. cyklus af bevacizumabbehandling. Begrundelsen for dette er, at udførelse af både 89Zr-RO5323441 PET-scanningsdatakvantificering og vurdering af sporstoffets blodfarmakokinetik ville sætte os i stand til bedre at forstå specificiteten af ​​89Zr-RO5323441-optagelse i tilbagevendende GBM-læsioner. Patienterne vil blive vurderet for bevacizumab-behandlingsrespons ved hjerne-MRI hver 6. uge (dvs. hver cyklus) i de første 6 måneder og hver 12. uge derefter, indtil dokumenteret progression ved hjælp af de opdaterede RANO-kriterier. Behandlings- og sporstofindsprøjtningsrelaterede bivirkninger vil blive vurderet i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; version 4.0) for toksicitet og rapportering af bivirkninger.

Hovedundersøgelsesparametre/-endepunkter: 89Zr-RO5323441 tumoroptagelse og organfordeling vil blive bedømt visuelt og kvantitativt. Standardiseret optagelsesværdi (SUV) og relativ optagelsesværdi (RUV) vil blive bestemt og sammenlignet i de tilbagevendende GBM-læsioner og i relevant væv ved baseline og dag 15.

Arten og omfanget af byrden og risikoen forbundet med deltagelse, fordele og grupperelaterede: Bevacizumab er registreret i Holland til brug ved metastaseret tyktarms- og brystkræft, lungecancer og fremskreden nyrecellekarcinom og er allerede blevet testet i GBM kliniske forsøg . Bevacizumab forventes at have klinisk fordel for patienter inkluderet i denne undersøgelse og en lignende sikkerhedsprofil sammenlignet med de andre indikationer. RO5323441 monoterapi var veltolereret hos patienter med fremskredne maligne sygdomme. I denne undersøgelse vil én patient modtage en lav total proteindosis på 10 mg RO5323441 (2X5mg) i sporstoffet, og det forventes, at RO5323441 ikke vil forstærke bevacizumab-relaterede bivirkninger. Den samlede stråledosis på 89Zr-RO5323441 for en patient, der deltager i denne undersøgelse, ville være 36 mSv for kvinder og 30 mSv for mænd. Ifølge efterforskerne er denne strålingsbelastning retfærdiggjort i denne patientgruppe ud fra de oplysninger, der kan opnås i denne undersøgelse. Risiko: eksponering for 89Zr-RO5323441 PET-scanningsrelateret stråling, mulighed for allergisk reaktion på proteinet i sporstoffet, mulige bivirkninger af bevacizumab.