89Zr-RO5323441 PET-avbildning i glioblastom

Begrunnelse: Glioblastomer (GBM) utgjør 70 % av alle gliomer (80 % av alle ondartede hjerne- og CNS-svulster) og er fortsatt den mest aggressive undertypen av gliom, med en spesielt dårlig prognose. Kirurgi som tar sikte på å fullføre reseksjon er den første terapeutiske modaliteten, men sykdommens infiltrative natur gjør en fullstendig reseksjon nesten umulig. I en randomisert fase III EORTC-NCIC studie var total overlevelse hos nylig diagnostiserte glioblastompasienter behandlet med samtidig temozolomid og strålebehandling etterfulgt av 6 sykluser med temozolomid 27,2 % (95 % KI 22,2-32,5) etter 2 år, 16,0 % (12,0–20,6) etter 3 år, 12,1 % (8,5-16,4) ved 4 år og 9,8 % (6,4-14,0) ved 5 år, behandling som nå er standardbehandling. Nesten alle GBM-pasienter opplever tilbakefall, og det er ingen generelt vedtatt behandlingsstandard ved tilbakevendende GBM. Vaskulær endotelial vekstfaktor-A (VEGF-A), en sentral regulator for fysiologisk og patologisk angiogenese, anses å spille en viktig angiogen rolle i GBM. Bevacizumab, et humanisert monoklonalt antistoff mot VEGF-A, viste en 28 % RR, en 43 % 6-måneders PFS og ga en konsistent klinisk fordel i form av både forsinket progresjon og økt median total overlevelse i forhold til historiske kontroller. Denne fordelen er imidlertid begrenset, med svulsten som til slutt unnviker behandling ved for eksempel kompenserende oppregulering av angiogene faktorer som placental growth factor (PlGF). Derfor kan målretting mot PlGF være en ny strategi for hemming av tumorangiogenese, komplementær til VEGF(R)-hemming. I prekliniske omgivelser har hemming av PlGF vist seg å hemme vekst og metastasering av ulike svulster. Humanisert monoklonalt PlGF-antistoff RO5323441 ble evaluert i fase I-studier hos friske frivillige og hos kreftpasienter; ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) ble funnet, derfor er ingen maksimal tolerert dose (MTD) definert. Stabil sykdom ble observert hos 6/23 pasienter på ulike dosenivåer. En fase I/II-studie av bevacizumab i kombinasjon med RO5323441 pågår for tiden hos pasienter med tilbakevendende GBM (NCT01308684). Imidlertid er mengden RO5323441 for å nå tilbakevendende GBM, og hvordan dette påvirkes av bevacizumab-behandling, ennå ukjent. Dette kan bestemmes ved gjentatt måling av RO5323441 tumoropptak med 89Zr-RO5323441 PET.

Mål: Målene med denne studien er å vurdere penetrasjonen av RO532441 i tilbakevendende GBM ved 89Zr-RO5323441 PET-avbildning og å kvantifisere dets opptak, å visualisere og kvantifisere 89Zr-RO5323441 ikke-tumororgandistribusjon, og å måle effekten av bevacizumabbehandling. på 89Zr-RO5323441 opptak i tilbakevendende GBM.

Studiedesign: Dette er et enkeltsenter, etterforskerdrevet, 89Zr-RO5323441 PET-avbildnings- og biodistribusjonsstudie hos pasienter med tilbakevendende GBM behandlet med bevacizumab. Bevacizumab i en dose på 10 mg/kg kroppsvekt i.v. i 90 min på dag 1 gis hver 2. uke i sykluser på 6 uker. Behandlingen med bevacizumab vil fortsette til dokumentert sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, pasientavslag eller pasientens beste. 89Zr-RO5323441 vil bli administrert i.v. ved en spordose på 5 mg (37 MBq) på dag -3 og på dag 11 i syklus 1 av bevacizumab-behandling. Fire PET-skanninger vil bli utført (2 PET-skanninger kun for hjernen og 2 PET-skanninger av hele kroppen). Bare hjerne-PET-skanninger vil bli utført 2 timer etter hver 89Zr-RO5323441-administrasjon på dag -3 og dag 11, og vil ta 10 minutter/skanning. PET-skanning av hele kroppen vil bli utført 4 dager etter hver 89Zr-RO5323441-administrasjon (før dosering med bevacizumab på dag 1 og dag 15), og vil ta 50 minutter/skanning. 89Zr-RO5323441 opptaksverdier i tilbakevendende GBM-lesjoner ved baseline og dag 15 vil bli sammenlignet for å vurdere bevacizumabs effekt på tracer tumoropptak. Hensikten med de to tidlige PET-skanningene etter hver 89Zr-RO5323441-injeksjon er å identifisere om endringer i 89Zr-RO5323441-opptak i tilbakevendende GBM-lesjoner etter behandling med bevacizumab utelukkende kan tilskrives en effekt på blodvolum/vaskulær permeabilitet, eller snarere indikerer en mulig modulering av placental growth factor (PlGF) nivå i tumorvevet. Begrunnelsen for 89Zr-RO5323441 PET-skanninger for hele kroppen er å vurdere 89Zr-RO5323441 distribusjon av ikke-tumororganer ved baseline, samt å evaluere påvirkningen bevacizumabbehandling kan ha på opptak av 89Zr-RO5323441 ikke-tumororganer. For 89Zr-RO5323441 farmakokinetikk vil det bli tatt blodprøver 1 time etter 89Zr-RO5323441 sporstoffinjeksjon på henholdsvis d-3 og d11, sammen med blodprøvene for hematologi på d1 og d15 under 1. syklus av bevacizumabbehandling. Begrunnelsen for dette er at å utføre både 89Zr-RO5323441 PET-skanningsdatakvantifisering og vurdering av sporstoffets blodfarmakokinetikk vil gjøre oss i stand til bedre å forstå spesifisiteten til 89Zr-RO5323441-opptak i tilbakevendende GBM-lesjoner. Pasienter vil bli vurdert for bevacizumab-behandlingsrespons ved hjerne-MR hver 6. uke (dvs. hver syklus) i løpet av de første 6 månedene og hver 12. uke deretter, inntil dokumentert progresjon ved å bruke de oppdaterte RANO-kriteriene. Behandlings- og sporinjeksjonsrelaterte bivirkninger vil bli vurdert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; versjon 4.0) for toksisitet og rapportering av bivirkninger.

Hovedstudieparametere/endepunkter: 89Zr-RO5323441 tumoropptak og organfordeling vil bli skåret visuelt og kvantitativt. Standardisert opptaksverdi (SUV) og relativ opptaksverdi (RUV) vil bli bestemt og sammenlignet i de tilbakevendende GBM-lesjonene og i relevant vev ved baseline og dag 15.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Bevacizumab er registrert i Nederland for bruk ved metastasert tykktarms- og brystkreft, ved lungekreft og ved avansert nyrecellekarsinom og har allerede blitt testet i kliniske studier med GBM . Bevacizumab forventes å ha klinisk fordel for pasienter som er inkludert i denne studien og lignende sikkerhetsprofil sammenlignet med de andre indikasjonene. RO5323441 monoterapi ble godt tolerert hos pasienter med avanserte maligne sykdommer. I denne studien vil en pasient få en lav total proteindose på 10 mg RO5323441 (2X5mg) i sporstoffet, og det forventes at RO5323441 ikke vil forsterke bevacizumab-relaterte bivirkninger. Den totale stråledosen på 89Zr-RO5323441 for en pasient som deltar i denne studien vil være 36 mSv for kvinner og 30 mSv for menn. I følge etterforskerne er denne strålebelastningen forsvarlig i denne pasientgruppen med informasjonen som kan fås i denne studien. Risiko: eksponering for 89Zr-RO5323441 PET-skanningsrelatert stråling, mulighet for allergisk reaksjon på proteinet i sporstoffet, mulige bivirkninger av bevacizumab.