89Zr-RO5323441 Imaging PET nel glioblastoma

Razionale: I glioblastomi (GBM) rappresentano il 70% di tutti i gliomi (80% di tutti i tumori maligni del cervello e del sistema nervoso centrale) e rimangono il sottotipo più aggressivo di glioma, con una prognosi particolarmente sfavorevole. La chirurgia finalizzata alla resezione completa è la prima modalità terapeutica, tuttavia, la natura infiltrativa della malattia rende quasi impossibile una resezione completa. In uno studio randomizzato di fase III EORTC-NCIC, la sopravvivenza globale nei pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi trattati con temozolomide e radioterapia concomitanti seguiti da 6 cicli di temozolomide è stata del 27,2% (95% CI 22,2-32,5) a 2 anni, 16,0% (12,0-20,6) a 3 anni, 12,1% (8,5-16,4) a 4 anni e 9,8% (6,4-14,0) a 5 anni, trattamento che ora è standard di cura. Quasi tutti i pazienti con GBM vanno incontro a recidiva e non esiste uno standard di cura generalmente concordato nel GBM ricorrente. Si ritiene che il fattore di crescita endoteliale vascolare-A (VEGF-A), un regolatore centrale dell'angiogenesi fisiologica e patologica, svolga un importante ruolo angiogenico nel GBM. Bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato contro VEGF-A, ha mostrato un RR del 28%, una PFS a 6 mesi del 43% e ha fornito un beneficio clinico consistente sia in termini di progressione ritardata che di aumento della sopravvivenza globale mediana rispetto ai controlli storici. Questo beneficio è tuttavia limitato, con il tumore che alla fine elude il trattamento mediante, ad esempio, la sovraregolazione compensativa di fattori angiogenici come il fattore di crescita placentare (PlGF). Pertanto, il targeting per PlGF potrebbe essere una nuova strategia di inibizione dell'angiogenesi tumorale, complementare all'inibizione di VEGF(R). In ambito preclinico, l'inibizione del PlGF ha dimostrato di inibire la crescita e la metastasi di vari tumori. L'anticorpo monoclonale PlGF umanizzato RO5323441 è stato valutato in studi di fase I su volontari sani e su pazienti oncologici; non è stata rilevata alcuna tossicità limitante la dose (DLT), quindi non è stata definita alcuna dose massima tollerata (MTD). La malattia stabile è stata osservata in 6/23 pazienti a diversi livelli di dose. È attualmente in corso uno studio di fase I/II su bevacizumab in combinazione con RO5323441 in pazienti con GBM ricorrente (NCT01308684). Tuttavia, la quantità di RO5323441 per raggiungere il GBM ricorrente e il modo in cui questo è influenzato dal trattamento con bevacizumab sono ancora sconosciute. Questo può essere determinato mediante misurazioni ripetitive dell'assorbimento del tumore RO5323441 con 89Zr-RO5323441 PET.

Obiettivi: Gli obiettivi di questo studio sono valutare la penetrazione di RO532441 nel GBM ricorrente mediante imaging PET 89Zr-RO5323441 e quantificarne l'assorbimento, visualizzare e quantificare la distribuzione di organi non tumorali 89Zr-RO5323441 e misurare l'effetto del trattamento con bevacizumab sull'assorbimento di 89Zr-RO5323441 nel GBM ricorrente.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio di imaging PET e biodistribuzione condotto da un singolo centro, condotto da un ricercatore, in pazienti con GBM ricorrente trattati con bevacizumab. Bevacizumab alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo i.v. in 90 min il giorno 1 viene somministrato ogni 2 settimane in cicli di 6 settimane. Il trattamento con bevacizumab continuerà fino a progressione della malattia documentata, tossicità inaccettabile, rifiuto del paziente o migliore interesse del paziente. 89Zr-RO5323441 sarà somministrato i.v. a una dose tracciante di 5 mg (37 MBq) il giorno -3 e il giorno 11 del ciclo 1 del trattamento con bevacizumab. Verranno eseguite quattro scansioni PET (2 scansioni PET del solo cervello e 2 scansioni PET del corpo intero). Le scansioni PET del solo cervello verranno eseguite 2 ore dopo ogni somministrazione di 89Zr-RO5323441 il giorno -3 e il giorno 11 e richiederanno 10 minuti/scansione. Le scansioni PET del corpo intero verranno eseguite 4 giorni dopo ogni somministrazione di 89Zr-RO5323441 (prima della somministrazione di bevacizumab il giorno 1 e il giorno 15) e richiederanno 50 minuti/scansione. I valori di captazione di 89Zr-RO5323441 nelle lesioni ricorrenti di GBM al basale e al giorno 15 saranno confrontati per valutare l'effetto del bevacizumab sulla captazione del tumore tracciante. Lo scopo delle due scansioni PET precoci del solo cervello dopo ogni iniezione di 89Zr-RO5323441 è identificare se i cambiamenti nell'assorbimento di 89Zr-RO5323441 nelle lesioni ricorrenti del GBM dopo il trattamento con bevacizumab possono essere attribuiti esclusivamente a un effetto sul volume sanguigno/permeabilità vascolare, o indicano piuttosto una possibile modulazione del livello del fattore di crescita placentare (PlGF) nel tessuto tumorale. Il razionale per le scansioni PET 89Zr-RO5323441 di tutto il corpo è valutare la distribuzione di organi non tumorali 89Zr-RO5323441 al basale, nonché valutare l'influenza che il trattamento con bevacizumab potrebbe esercitare sull'assorbimento di organi non tumorali 89Zr-RO5323441. Per la farmacocinetica di 89Zr-RO5323441, i campioni di sangue verranno prelevati 1 ora dopo l'iniezione del tracciante 89Zr-RO5323441 rispettivamente su d-3 e d11, insieme ai campioni di sangue per ematologia su d1 e d15 durante il 1° ciclo di trattamento con bevacizumab. La logica di ciò è che l'esecuzione sia della quantificazione dei dati della scansione PET 89Zr-RO5323441 sia della valutazione della farmacocinetica del sangue del tracciante ci consentirebbe di comprendere meglio la specificità dell'assorbimento di 89Zr-RO5323441 nelle lesioni GBM ricorrenti. I pazienti saranno valutati per la risposta al trattamento con bevacizumab mediante risonanza magnetica cerebrale ogni 6 settimane (es. ogni ciclo) nei primi 6 mesi e successivamente ogni 12 settimane, fino alla progressione documentata utilizzando i criteri RANO aggiornati. Gli effetti collaterali correlati al trattamento e all'iniezione di tracciante saranno valutati in base ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE; versione 4.0) del National Cancer Institute (NCI) per la tossicità e la segnalazione degli eventi avversi.

Principali parametri / endpoint dello studio: l'assorbimento del tumore 89Zr-RO5323441 e la distribuzione degli organi saranno valutati visivamente e quantitativamente. Il valore di assorbimento standardizzato (SUV) e il valore di assorbimento relativo (RUV) saranno determinati e confrontati nelle lesioni ricorrenti da GBM e nei tessuti pertinenti al basale e al giorno 15.

Natura ed entità dell'onere e del rischio associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: Bevacizumab è registrato nei Paesi Bassi per l'uso nel carcinoma mammario e del colon metastatizzato, nel carcinoma polmonare e nel carcinoma a cellule renali avanzato ed è già stato testato negli studi clinici GBM . Si prevede che bevacizumab abbia benefici clinici per i pazienti arruolati in questo studio e un profilo di sicurezza simile rispetto alle altre indicazioni. La monoterapia RO5323441 è stata ben tollerata nei pazienti con malattie maligne avanzate. In questo studio, un paziente riceverà una bassa dose proteica totale di 10 mg di RO5323441 (2X5 mg) nel tracciante e si prevede che RO5323441 non migliorerà gli effetti collaterali correlati al bevacizumab. La dose totale di radiazioni di 89Zr-RO5323441 per un paziente che partecipa a questo studio sarebbe di 36 mSv per le donne e di 30 mSv per gli uomini. Secondo gli investigatori questo carico di radiazioni è giustificabile in questo gruppo di pazienti dalle informazioni che possono essere ottenute in questo studio. Rischio: esposizione a radiazioni correlate alla scansione PET 89Zr-RO5323441, possibilità di reazione allergica alla proteina nel tracciante, possibili effetti collaterali del bevacizumab.