89Zr-RO5323441 PET-kuvantaminen glioblastoomassa

Perustelut: Glioblastoomat (GBM) muodostavat 70 % kaikista glioomista (80 % kaikista pahanlaatuisista aivo- ja keskushermoston kasvaimista) ja ovat edelleen gliooman aggressiivisin alatyyppi, ja ennuste on erityisen huono. Täydelliseen resektioon tähtäävä leikkaus on ensimmäinen hoitomuoto, mutta taudin infiltratiivisuus tekee täydellisen resektion lähes mahdottomaksi. Satunnaistetussa, vaiheen III EORTC-NCIC-tutkimuksessa kokonaiseloonjääminen vastadiagnoosoiduilla glioblastoomapotilailla, joita hoidettiin samanaikaisesti temotsolomidilla ja sädehoidolla, jota seurasi 6 temotsolomidisykliä, oli 27,2 % (95 % CI 22,2-32,5). 2 vuoden kohdalla 16,0 % (12,0-20,6) 3-vuotiaana 12,1 % (8,5-16,4) 4-vuotiaana ja 9,8 % (6,4-14,0) 5-vuotiaana, hoito, joka on nyt standardihoito. Lähes kaikki GBM-potilaat kokevat uusiutumisen, eikä toistuvassa GBM:ssä ole yhtä yleisesti sovittua hoitostandardia. Verisuonten endoteelikasvutekijä-A:lla (VEGF-A), fysiologisen ja patologisen angiogeneesin keskeisellä säätelijällä, katsotaan olevan suuri angiogeeninen rooli GBM:ssä. Bevasitsumabi, humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine VEGF-A:ta vastaan, osoitti 28 %:n RR:n, 43 %:n 6 kuukauden PFS:n ja tarjosi johdonmukaisen kliinisen hyödyn sekä viivästyneen etenemisen että lisääntyneen kokonaiseloonjäämisen mediaanin suhteen historiallisiin kontrolleihin verrattuna. Tämä hyöty on kuitenkin rajallinen, sillä kasvain välttelee lopulta hoidon esimerkiksi angiogeenisten tekijöiden, kuten istukan kasvutekijän (PlGF) kompensoivan lisääntymisen vuoksi. Siksi PlGF:n kohdistaminen voisi olla uusi tuumorin angiogeneesin eston strategia, joka täydentää VEGF(R)-inhibitiota. Prekliinisissä olosuhteissa PlGF:n eston on osoitettu estävän erilaisten kasvainten kasvua ja etäpesäkkeitä. Humanisoitu monoklonaalinen PlGF-vasta-aine RO5323441 arvioitiin vaiheen I kokeissa terveillä vapaaehtoisilla ja syöpäpotilailla; annosta rajoittavaa myrkyllisyyttä (DLT) ei löydetty, joten suurinta siedettyä annosta (MTD) ei ole määritelty. Stabiili sairaus havaittiin 6/23 potilaalla eri annostasoilla. Vaiheen I/II tutkimus bevasitsumabista yhdessä RO5323441:n kanssa on parhaillaan meneillään potilailla, joilla on uusiutuva GBM (NCT01308684). Kuitenkin, kuinka paljon RO5323441:tä saavuttaa toistuva GBM, ja miten bevasitsumabihoito vaikuttaa tähän, ei ole vielä tiedossa. Tämä voidaan määrittää mittaamalla toistuvasti RO5323441:n kasvaimen sisäänotto 89Zr-RO5323441 PET:llä.

Tavoitteet: Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida RO532441:n tunkeutumista toistuvaan GBM:ään 89Zr-RO5323441 PET-kuvauksella ja kvantifioida sen otto, visualisoida ja kvantifioida 89Zr-RO5323441 ei-kasvain-elinten jakautuminen ja mitata bevacizumab-hoidon vaikutus. 89Zr-RO5323441:n käyttöönotossa toistuvassa GBM:ssä.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on yksi keskus, tutkijalähtöinen, 89Zr-RO5323441 PET-kuvantamis- ja biologinen jakautumistutkimus potilailla, joilla on toistuva GBM ja joita hoidetaan bevasitsumabilla. Bevasitsumabi annoksella 10 mg/kg i.v. 90 minuutissa päivänä 1 annetaan 2 viikon välein 6 viikon sykleissä. Bevasitsumabihoitoa jatketaan, kunnes sairauden eteneminen, ei-hyväksyttävä toksisuus, potilas kieltäytyy tai potilaan etu on dokumentoitu. 89Zr-RO5323441 annetaan i.v. merkkiaineannoksella 5 mg (37 MBq) bevasitsumabihoidon syklin 1 päivänä -3 ja päivänä 11. Tehdään neljä PET-skannausta (2 vain aivojen PET-skannausta ja 2 koko kehon PET-skannausta). Vain aivojen PET-skannaukset suoritetaan 2 tuntia jokaisen 89Zr-RO5323441-antamisen jälkeen päivinä -3 ja päivänä 11, ja ne kestävät 10 minuuttia/skannaus. Koko kehon PET-skannaus tehdään 4 päivää jokaisen 89Zr-RO5323441-annoksen jälkeen (ennen bevasitsumabin annostelua päivänä 1 ja päivänä 15), ja se kestää 50 minuuttia/skannaus. 89Zr-RO5323441:n sisäänottoarvoja toistuvissa GBM-leesioissa lähtötilanteessa ja päivänä 15 verrataan bevasitsumabin vaikutuksen arvioimiseksi merkkiainekasvaimen sisäänottoon. Jokaisen 89Zr-RO5323441-injektion jälkeen tehdyn kahden varhaisen, vain aivoihin kohdistuvan PET-skannauksen tarkoituksena on tunnistaa, voidaanko 89Zr-RO5323441:n imeytymisessä toistuvissa GBM-leesioissa bevasitsumabihoidon jälkeen katsoa johtuvan pelkästään vaikutuksesta veren tilavuuteen/verisuonten läpäisevyyteen, tai osoittavat pikemminkin istukan kasvutekijän (PlGF) tason mahdollista modulaatiota kasvainkudoksessa. Koko kehon 89Zr-RO5323441 PET-skannausten perusteena on arvioida 89Zr-RO5323441 ei-kasvainelinten jakautuminen lähtötilanteessa sekä bevasitsumabihoidon vaikutus 89Zr-RO5323441 ei-kasvainelimiin. 89Zr-RO5323441:n farmakokinetiikkaa varten verinäytteitä otetaan 1 tunti 89Zr-RO5323441 merkkiaineen injektion jälkeen d-3 ja d11, samoin kuin hematologiset verinäytteet päivänä d1 ja d15 ensimmäisen bevasitsumabihoidon aikana. Syynä tähän on, että suorittamalla sekä 89Zr-RO5323441 PET-skannaustietojen kvantifiointi että merkkiaineen veren farmakokinetiikan arviointi auttaisimme ymmärtämään paremmin 89Zr-RO5323441:n sisäänoton spesifisyyden toistuvissa GBM-leesioissa. Potilaiden bevasitsumabihoitovaste arvioidaan aivojen magneettikuvauksella kuuden viikon välein (ts. joka sykli) ensimmäisen 6 kuukauden aikana ja sen jälkeen 12 viikon välein, kunnes eteneminen on dokumentoitu päivitetyillä RANO-kriteereillä. Hoitoon ja merkkiaineinjektioon liittyvät sivuvaikutukset arvioidaan National Cancer Instituten (NCI) haitallisten tapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE; versio 4.0) mukaisesti toksisuuden ja haittatapahtumien raportoinnissa.

Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: 89Zr-RO5323441 kasvaimen sisäänotto ja elinten jakautuminen pisteytetään visuaalisesti ja kvantitatiivisesti. Standardoitu sisäänottoarvo (SUV) ja suhteellinen sisäänottoarvo (RUV) määritetään ja niitä verrataan toistuvissa GBM-leesioissa ja asiaankuuluvissa kudoksissa lähtötilanteessa ja päivänä 15.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmiin liittyvän taakan ja riskin luonne ja laajuus: Bevasitsumabi on rekisteröity Alankomaissa käytettäväksi metastasoituneen paksusuolen- ja rintasyövän, keuhkosyövän ja edenneen munuaissyövän hoidossa, ja sitä on jo testattu GBM:n kliinisissä tutkimuksissa . Bevasitsumabilla odotetaan olevan kliinistä hyötyä tähän tutkimukseen osallistuneille potilaille ja samanlainen turvallisuusprofiili muihin käyttöaiheisiin verrattuna. RO5323441-monoterapia oli hyvin siedetty potilailla, joilla oli edennyt pahanlaatuinen sairaus. Tässä tutkimuksessa yksi potilas saa pienen kokonaisproteiiniannoksen 10 mg RO5323441 (2X5 mg) merkkiaineessa, ja on odotettavissa, että RO5323441 ei lisää bevasitsumabiin liittyviä sivuvaikutuksia. Tähän tutkimukseen osallistuvan potilaan kokonaissäteilyannos 89Zr-RO5323441 olisi naisilla 36 mSv ja miehillä 30 mSv. Tutkijoiden mukaan tämä säteilykuormitus on tässä potilasryhmässä perusteltua tästä tutkimuksesta saatavien tietojen perusteella. Riski: altistuminen 89Zr-RO5323441 PET-skannaukseen liittyvälle säteilylle, allergisen reaktion mahdollisuus merkkiaineen proteiiniin, bevasitsumabin mahdolliset sivuvaikutukset.