89Zr-RO5323441 Imagerie TEP dans le glioblastome

Justification : Les glioblastomes (GBM) représentent 70 % de tous les gliomes (80 % de toutes les tumeurs malignes du cerveau et du SNC) et restent le sous-type de gliome le plus agressif, avec un pronostic particulièrement sombre. La chirurgie visant à compléter la résection est la première modalité thérapeutique, cependant, la nature infiltrante de la maladie rend une résection complète presque impossible. Dans un essai randomisé de phase III EORTC-NCIC, la survie globale chez les patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités par témozolomide et radiothérapie concomitants suivis de 6 cycles de témozolomide était de 27,2 % (IC à 95 % 22,2-32,5) à 2 ans, 16,0 % (12,0-20,6) à 3 ans, 12,1 % (8,5-16,4) à 4 ans et 9,8 % (6,4-14,0) à 5 ans, traitement qui est désormais la norme de soins. Presque tous les patients atteints de GBM connaissent une rechute et il n'y a pas de norme de soins généralement acceptée pour le GBM récurrent. Le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A), un régulateur central de l'angiogenèse physiologique et pathologique, est considéré comme jouant un rôle angiogénique majeur dans le GBM. Le bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A, a montré un RR de 28 %, une SSP à 6 mois de 43 % et a fourni un bénéfice clinique constant en termes de progression retardée et d'augmentation de la survie globale médiane par rapport aux témoins historiques. Cet avantage est toutefois limité, la tumeur finissant par échapper au traitement, par exemple par une régulation positive compensatoire de facteurs angiogéniques comme le facteur de croissance placentaire (PlGF). Ainsi, le ciblage du PlGF pourrait être une nouvelle stratégie d'inhibition de l'angiogenèse tumorale, complémentaire de l'inhibition du VEGF(R). Dans le cadre préclinique, l'inhibition du PlGF s'est avérée inhiber la croissance et la métastase de diverses tumeurs. L'anticorps monoclonal humanisé PlGF RO5323441 a été évalué dans des essais de phase I chez des volontaires sains et chez des patients cancéreux ; aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'a été trouvée, donc aucune dose maximale tolérée (MTD) n'a été définie. Une maladie stable a été observée chez 6 patients sur 23 à différentes doses. Une étude de phase I/II du bevacizumab en association avec RO5323441 est actuellement en cours chez des patients atteints de GBM récurrent (NCT01308684). Cependant, la quantité de RO5323441 pour atteindre le GBM récurrent, et comment cela est affecté par le traitement au bevacizumab, sont encore inconnues. Ceci peut être déterminé par une mesure répétitive de l'absorption tumorale RO5323441 avec 89Zr-RO5323441 PET.

Objectifs : Les objectifs de cette étude sont d'évaluer la pénétration de RO532441 dans le GBM récurrent par 89Zr-RO5323441 imagerie TEP et de quantifier son absorption, de visualiser et de quantifier la distribution des organes non tumoraux de 89Zr-RO5323441 et de mesurer l'effet du traitement par bevacizumab. sur l'absorption de 89Zr-RO5323441 dans le GBM récurrent.

Conception de l'étude : Il s'agit d'une étude d'imagerie TEP 89Zr-RO5323441 et de biodistribution menée par un seul centre, dirigée par un investigateur, chez des patients atteints de GBM récurrent traités par bevacizumab. Bevacizumab à une dose de 10 mg/kg de poids corporel i.v. en 90 min le jour 1 est administré toutes les 2 semaines par cycles de 6 semaines. Le traitement par bevacizumab se poursuivra jusqu'à progression documentée de la maladie, toxicité inacceptable, refus du patient ou intérêt supérieur du patient. 89Zr-RO5323441 sera administré i.v. à une dose traceuse de 5 mg (37 MBq) au jour -3 et au jour 11 du cycle 1 de traitement par bevacizumab. Quatre TEP seront réalisées (2 TEP du cerveau uniquement et 2 TEP du corps entier). Des scans TEP du cerveau uniquement seront effectués 2 heures après chaque administration de 89Zr-RO5323441 le jour -3 et le jour 11, et prendront 10 minutes/scan. Des TEP du corps entier seront effectuées 4 jours après chaque administration de 89Zr-RO5323441 (avant l'administration de bevacizumab le jour 1 et le jour 15) et prendront 50 minutes/scan. Les valeurs d'absorption de 89Zr-RO5323441 dans les lésions récurrentes de GBM au départ et au jour 15 seront comparées pour évaluer l'effet du bevacizumab sur l'absorption de la tumeur traceuse. Le but des deux TEP cérébrales précoces après chaque injection de 89Zr-RO5323441 est d'identifier si les modifications de l'absorption de 89Zr-RO5323441 dans les lésions récurrentes de GBM après un traitement par bevacizumab peuvent être uniquement attribuées à un effet sur le volume sanguin/la perméabilité vasculaire, ou indiquent plutôt une modulation possible du taux de facteur de croissance placentaire (PlGF) dans le tissu tumoral. La raison d'être des TEP du corps entier 89Zr-RO5323441 est d'évaluer la distribution du 89Zr-RO5323441 dans les organes non tumoraux au départ, ainsi que d'évaluer l'influence que le traitement au bevacizumab pourrait exercer sur l'absorption du 89Zr-RO5323441 dans les organes non tumoraux. Pour la pharmacocinétique du 89Zr-RO5323441, des prélèvements sanguins seront effectués 1 heure après l'injection du traceur 89Zr-RO5323441 à j-3 et j11, respectivement avec les prélèvements sanguins pour hématologie à j1 et j15 lors du 1er cycle de traitement bevacizumab. La raison en est que la réalisation à la fois de la quantification des données de la TEP 89Zr-RO5323441 et de l'évaluation de la pharmacocinétique sanguine du traceur nous permettrait de mieux comprendre la spécificité de l'absorption de 89Zr-RO5323441 dans les lésions récurrentes de GBM. Les patients seront évalués pour la réponse au traitement par bévacizumab par IRM cérébrale toutes les 6 semaines (c.-à-d. chaque cycle) au cours des 6 premiers mois et toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à progression documentée à l'aide des critères RANO mis à jour. Les effets secondaires liés au traitement et à l'injection de traceurs seront évalués selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE ; version 4.0) du National Cancer Institute (NCI) pour la toxicité et la notification des événements indésirables.

Principaux paramètres/critères de l'étude : l'absorption tumorale et la distribution dans les organes du 89Zr-RO5323441 seront notées visuellement et quantitativement. La valeur d'absorption standardisée (SUV) et la valeur d'absorption relative (RUV) seront déterminées et comparées dans les lésions GBM récurrentes et dans les tissus pertinents au départ et au jour 15.

Nature et étendue de la charge et du risque associés à la participation, aux avantages et à la relation de groupe : le bevacizumab est enregistré aux Pays-Bas pour une utilisation dans le cancer métastasé du côlon et du sein, dans le cancer du poumon et dans le carcinome à cellules rénales avancé et a déjà été testé dans des essais cliniques sur le GBM . Le bevacizumab devrait avoir un bénéfice clinique pour les patients inclus dans cette étude et un profil de sécurité similaire par rapport aux autres indications. La monothérapie RO5323441 a été bien tolérée chez les patients atteints de maladies malignes avancées. Dans cette étude, un patient recevra une faible dose de protéines totales de 10 mg de RO5323441 (2 x 5 mg) dans le traceur et il est prévu que le RO5323441 n'augmentera pas les effets secondaires liés au bevacizumab. La dose totale de rayonnement de 89Zr-RO5323441 pour un patient participant à cette étude serait de 36 mSv pour les femmes et de 30 mSv pour les hommes. Selon les enquêteurs, cette charge de rayonnement est justifiable dans ce groupe de patients par les informations qui peuvent être obtenues dans cette étude. Risque : exposition aux rayonnements liés à la TEP 89Zr-RO5323441, possibilité de réaction allergique à la protéine du traceur, effets secondaires possibles du bevacizumab.