89Zr-RO5323441 PET zobrazování u glioblastomu

Odůvodnění: Glioblastomy (GBM) tvoří 70 % všech gliomů (80 % všech maligních nádorů mozku a CNS) a zůstávají nejagresivnějším podtypem gliomů s obzvláště špatnou prognózou. Chirurgie zaměřená na kompletní resekci je první terapeutickou modalitou, avšak infiltrativní charakter onemocnění téměř znemožňuje kompletní resekci. V randomizované studii fáze III EORTC-NCIC bylo celkové přežití u nově diagnostikovaných pacientů s glioblastomem léčených současně temozolomidem a radioterapií následovanou 6 cykly temozolomidu 27,2 % (95% CI 22,2-32,5). po 2 letech 16,0 % (12,0-20,6) ve 3 letech, 12,1 % (8,5-16,4) ve 4 letech a 9,8 % (6,4-14,0) v 5 letech, léčba, která je nyní standardní péčí. Téměř u všech pacientů s GBM dochází k relapsu a neexistuje žádný obecně dohodnutý standard péče o recidivující GBM. Vaskulární endoteliální růstový faktor-A (VEGF-A), centrální regulátor fyziologické a patologické angiogeneze, je považován za faktor, který hraje hlavní angiogenní roli v GBM. Bevacizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF-A, vykazoval 28% RR, 43% 6měsíční PFS a poskytoval konzistentní klinický přínos ve smyslu jak opožděné progrese, tak zvýšeného mediánu celkového přežití oproti historickým kontrolám. Tento přínos je však omezený, přičemž se nádor nakonec vyhýbá léčbě, například kompenzační upregulací angiogenních faktorů, jako je placentární růstový faktor (PlGF). Cílení na PlGF by tedy mohlo být novou strategií inhibice angiogeneze nádoru, komplementární k inhibici VEGF®. V preklinických podmínkách se ukázalo, že inhibice PlGF inhibuje růst a metastázy různých nádorů. Humanizovaná monoklonální protilátka PlGF RO5323441 byla hodnocena ve studiích fáze I u zdravých dobrovolníků au pacientů s rakovinou; nebyla nalezena žádná omezující toxicita dávky (DLT), tudíž nebyla definována žádná maximální tolerovaná dávka (MTD). Stabilní onemocnění bylo pozorováno u 6/23 pacientů na různých dávkách. V současné době probíhá studie fáze I/II bevacizumabu v kombinaci s RO5323441 u pacientů s recidivující GBM (NCT01308684). Nicméně množství RO5323441, které dosáhne rekurentního GBM, a jak je to ovlivněno léčbou bevacizumabem, zatím není známo. To lze určit opakovaným měřením příjmu RO5323441 tumorem pomocí 89Zr-RO5323441 PET.

Cíle: Cílem této studie je posoudit pronikání RO532441 do rekurentního GBM pomocí PET zobrazování 89Zr-RO5323441 a kvantifikovat jeho vychytávání, vizualizovat a kvantifikovat nenádorovou orgánovou distribuci 89Zr-RO5323441 a měřit účinek léčby bevacizumabem na absorpci 89Zr-RO5323441 v rekurentních GBM.

Uspořádání studie: Jedná se o studii 89Zr-RO5323441 PET zobrazovací a biodistribuční u pacientů s recidivující GBM léčených bevacizumabem v jediném centru, řízená zkoušejícím. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti i.v. za 90 minut v den 1 se podává každé 2 týdny v cyklech po 6 týdnech. Léčba bevacizumabem bude pokračovat až do zdokumentované progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odmítnutí pacientem nebo do nejlepšího zájmu pacienta. 89Zr-RO5323441 bude podáván i.v. v dávce indikátoru 5 mg (37 MBq) v den -3 a v den 11 cyklu 1 léčby bevacizumabem. Budou provedeny čtyři PET skeny (2 PET skeny pouze mozku a 2 PET skeny celého těla). PET skenování pouze mozku bude provedeno 2 hodiny po každém podání 89Zr-RO5323441 v den -3 a den 11 a bude trvat 10 minut/skenování. Celotělové PET skenování bude provedeno 4 dny po každém podání 89Zr-RO5323441 (před podáním bevacizumabu v den 1 a den 15) a bude trvat 50 minut/skenování. Hodnoty absorpce 89Zr-RO5323441 v rekurentních lézích GBM na začátku a 15. den budou porovnány za účelem posouzení účinku bevacizumabu na vychytávání indikátoru tumorem. Účelem dvou časných PET skenů pouze mozku po každé injekci 89Zr-RO5323441 je zjistit, zda lze změny ve vychytávání 89Zr-RO5323441 v rekurentních lézích GBM po léčbě bevacizumabem přisuzovat pouze účinku na objem krve/vaskulární permeabilitu, nebo spíše naznačují možnou modulaci hladiny placentárního růstového faktoru (PlGF) v nádorové tkáni. Důvodem pro celotělové 89Zr-RO5323441 PET skeny je posouzení distribuce 89Zr-RO5323441 v nenádorových orgánech na začátku studie a také zhodnocení vlivu, který by léčba bevacizumabem mohla mít na příjem 89Zr-RO5323441 v nenádorových orgánech. Pro farmakokinetiku 89Zr-RO5323441 budou vzorky krve odebrány 1 hodinu po injekci indikátoru 89Zr-RO5323441 v d-3 a d11, v tomto pořadí, společně se vzorky krve pro hematologii v d1 a d15 během 1. cyklu léčby bevacizumabem. Důvodem je to, že provedení kvantifikace dat 89Zr-RO5323441 PET skenování a posouzení farmakokinetiky krve indikátoru by nám umožnilo lépe porozumět specifičnosti vychytávání 89Zr-RO5323441 v recidivujících lézích GBM. U pacientů bude hodnocena odpověď na léčbu bevacizumabem pomocí MRI mozku každých 6 týdnů (tj. každý cyklus) v prvních 6 měsících a poté každých 12 týdnů, dokud není zdokumentována progrese pomocí aktualizovaných kritérií RANO. Nežádoucí účinky související s léčbou a injekcí indikátoru budou hodnoceny podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE; verze 4.0) Národního institutu pro rakovinu (NCI) pro hlášení toxicity a nežádoucích účinků.

Hlavní parametry studie/koncové body: Absorpce 89Zr-RO5323441 nádorem a distribuce v orgánech budou hodnoceny vizuálně a kvantitativně. Standardizovaná hodnota vychytávání (SUV) a relativní hodnota vychytávání (RUV) budou stanoveny a porovnány v recidivujících lézích GBM a v relevantních tkáních na začátku a 15. den.

Povaha a rozsah zátěže a rizika spojeného s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: Bevacizumab je registrován v Nizozemsku pro použití u metastázujícího karcinomu tlustého střeva a prsu, u rakoviny plic a u pokročilého karcinomu ledviny a již byl testován v klinických studiích GBM . Očekává se, že bevacizumab bude mít klinický přínos pro pacienty zařazené do této studie a podobný bezpečnostní profil ve srovnání s ostatními indikacemi. Monoterapie RO5323441 byla dobře tolerována u pacientů s pokročilým maligním onemocněním. V této studii dostane jeden pacient nízkou celkovou dávku proteinu 10 mg RO5323441 (2X5 mg) v indikátoru a očekává se, že RO5323441 nezvýší vedlejší účinky související s bevacizumabem. Celková dávka záření 89Zr-RO5323441 pro pacienta účastnícího se této studie by byla 36 mSv pro ženy a 30 mSv pro muže. Podle výzkumníků je tato radiační zátěž u této skupiny pacientů ospravedlnitelná informacemi, které lze získat v této studii. Riziko: expozice 89Zr-RO5323441 záření souvisejícím se skenováním PET, možnost alergické reakce na protein v indikátoru, možné vedlejší účinky bevacizumabu.