89Zr-RO5323441 胶质母细胞瘤的 PET 成像

理由：胶质母细胞瘤 (GBM) 占所有胶质瘤的 70%（占所有恶性脑和中枢神经系统肿瘤的 80%），并且仍然是最具侵袭性的胶质瘤亚型，预后特别差。 旨在完全切除的手术是第一种治疗方式，然而，该疾病的浸润性使得完全切除几乎不可能。 在一项随机的 III 期 EORTC-NCIC 试验中，新诊断的胶质母细胞瘤患者同时接受替莫唑胺和放疗，然后接受 6 个周期的替莫唑胺治疗，总生存率为 27.2%（95% CI 22.2-32.5） 2 年时，16.0% (12.0-20.6) 3 年，12.1% (8.5-16.4) 4 年，9.8% (6.4-14.0) 5 年后，治疗现在已成为标准治疗。 几乎所有 GBM 患者都会复发，并且对于复发性 GBM 没有一个普遍认可的护理标准。 血管内皮生长因子-A (VEGF-A) 是生理和病理血管生成的主要调节因子，被认为在 GBM 中发挥主要的血管生成作用。 贝伐珠单抗是一种针对 VEGF-A 的人源化单克隆抗体，显示出 28% 的 RR 和 43% 的 6 个月 PFS，并且与历史对照相比，在延迟进展和增加的中位总生存期方面提供了一致的临床益处。 然而，这种益处是有限的，因为肿瘤最终会通过例如胎盘生长因子 (PlGF) 等血管生成因子的代偿性上调来逃避治疗。 因此，靶向 PlGF 可能是肿瘤血管生成抑制的新策略，与 VEGF(R) 抑制相辅相成。 在临床前环境中，抑制 PlGF 已显示可抑制各种肿瘤的生长和转移。 人源化单克隆 PlGF 抗体 RO5323441 在健康志愿者和癌症患者的 I 期试验中进行了评估；未发现剂量限制毒性 (DLT)，因此未定义最大耐受剂量 (MTD)。 在不同剂量水平的 6/23 名患者中观察到疾病稳定。 目前正在进行贝伐单抗联合 RO5323441 治疗复发性 GBM 患者的 I/II 期研究 (NCT01308684)。 然而，达到复发性 GBM 的 RO5323441 的量，以及这如何受到贝伐珠单抗治疗的影响，尚不清楚。 这可以通过使用 89Zr-RO5323441 PET 重复测量 RO5323441 肿瘤摄取来确定。

目的：本研究的目的是通过 89Zr-RO5323441 PET 成像评估 RO532441 对复发性 GBM 的渗透并量化其摄取，可视化和量化 89Zr-RO5323441 非肿瘤器官分布，并测量贝伐珠单抗治疗的效果89Zr-RO5323441 在复发性 GBM 中的摄取。

研究设计：这是一项单中心、研究者驱动的 89Zr-RO5323441 PET 成像和生物分布研究，针对接受贝伐珠单抗治疗的复发性 GBM 患者。 贝伐珠单抗剂量为 10 mg/kg 体重 i.v.在第 1 天的 90 分钟内，每 2 周给予一次，周期为 6 周。 贝伐珠单抗治疗将持续到记录到疾病进展、不可接受的毒性、患者拒绝或患者的最佳利益为止。 89Zr-RO5323441 将静脉内给药。在贝伐珠单抗治疗第 1 周期的第 -3 天和第 11 天，示踪剂剂量为 5 mg (37 MBq)。 将进行四次 PET 扫描（2 次仅大脑 PET 扫描和 2 次全身 PET 扫描）。 在第 -3 天和第 11 天，每次 89Zr-RO5323441 给药后 2 小时将进行仅大脑 PET 扫描，每次扫描需要 10 分钟。 全身 PET 扫描将在每次 89Zr-RO5323441 给药后 4 天进行（在第 1 天和第 15 天服用贝伐珠单抗之前），每次扫描需要 50 分钟。 将比较基线和第 15 天复发性 GBM 病变中的 89Zr-RO5323441 摄取值，以评估贝伐珠单抗对示踪剂肿瘤摄取的影响。 每次 89Zr-RO5323441 注射后的两次早期仅脑部 PET 扫描的目的是确定贝伐珠单抗治疗后复发性 GBM 病变中 89Zr-RO5323441 摄取的变化是否可以完全归因于对血容量/血管通透性的影响，或者而是表明可能调节肿瘤组织中的胎盘生长因子 (PlGF) 水平。 全身 89Zr-RO5323441 PET 扫描的基本原理是评估基线时 89Zr-RO5323441 非肿瘤器官分布，以及评估贝伐珠单抗治疗对 89Zr-RO5323441 非肿瘤器官摄取的影响。 对于 89Zr-RO5323441 药代动力学，在第 3 天和第 11 天注射 89Zr-RO5323441 示踪剂后 1 小时采集血样，同时在贝伐珠单抗治疗的第一个周期的第 1 天和第 15 天采集血样用于血液学。 这样做的理由是，执行 89Zr-RO5323441 PET 扫描数据量化和示踪剂的血液药代动力学评估将使我们能够更好地了解 89Zr-RO5323441 在复发性 GBM 病变中摄取的特异性。 将每 6 周通过脑部 MRI 评估患者的贝伐珠单抗治疗反应（即 每个周期）在前 6 个月和此后每 12 周，直到使用更新的 RANO 标准记录进展。 治疗和示踪剂注射相关的副作用将根据国家癌症研究所 (NCI) 的不良事件通用术语标准（CTCAE；4.0 版）进行毒性和不良事件报告评估。

主要研究参数/终点： 89Zr-RO5323441 肿瘤摄取和器官分布将进行视觉和定量评分。 标准化摄取值 (SUV) 和相对摄取值 (RUV) 将在基线和第 15 天时在复发性 GBM 病变和相关组织中进行确定和比较。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：贝伐珠单抗在荷兰注册用于转移性结肠癌和乳腺癌、肺癌和晚期肾细胞癌，并且已经在 GBM 临床试验中进行了测试. 与其他适应症相比，预计贝伐珠单抗对参加本研究的患者具有临床益处和相似的安全性。 RO5323441 单药治疗在晚期恶性疾病患者中耐受性良好。 在这项研究中，一名患者将在示踪剂中接受 10 mg RO5323441（2X5mg）的低总蛋白剂量，预计 RO5323441 不会增加贝伐珠单抗相关的副作用。 参与本研究的患者的 89Zr-RO5323441 总辐射剂量女性为 36 mSv，男性为 30 mSv。 根据研究人员的说法，根据可在本研究中获得的信息，这种辐射负担在该患者组中是合理的。 风险：暴露于 89Zr-RO5323441 PET 扫描相关辐射，可能对示踪剂中的蛋白质产生过敏反应，贝伐单抗可能产生副作用。