89Zr-RO5323441 ПЭТ-визуализация при глиобластоме

Обоснование: глиобластомы (GBM) составляют 70% всех глиом (80% всех злокачественных опухолей головного мозга и ЦНС) и остаются наиболее агрессивным подтипом глиомы с особенно неблагоприятным прогнозом. Операция, направленная на полную резекцию, является первым лечебным методом, однако инфильтративная природа заболевания делает полную резекцию практически невозможной. В рандомизированном исследовании фазы III EORTC-NCIC общая выживаемость пациентов с недавно диагностированной глиобластомой, получавших сопутствующую темозоломид и лучевую терапию с последующими 6 циклами темозоломида, составила 27,2% (95% ДИ 22,2–32,5). в 2 года 16,0% (12,0-20,6) в 3 года 12,1% (8,5-16,4) в 4 года и 9,8% (6,4-14,0) в 5 лет, лечение, которое в настоящее время является стандартом медицинской помощи. Почти все пациенты с ГБМ испытывают рецидивы, и не существует общепринятого стандарта лечения рецидивов ГБМ. Считается, что фактор роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A), центральный регулятор физиологического и патологического ангиогенеза, играет основную ангиогенную роль при глиобластоме. Бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против VEGF-A, продемонстрировал ОР 28%, 6-месячную ВБП 43% и обеспечил последовательное клиническое преимущество с точки зрения как замедленного прогрессирования, так и увеличения медианы общей выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако это преимущество ограничено, поскольку опухоль в конечном итоге избегает лечения, например, за счет компенсаторной активации ангиогенных факторов, таких как плацентарный фактор роста (PlGF). Следовательно, нацеливание на PlGF может быть новой стратегией ингибирования опухолевого ангиогенеза, комплементарной ингибированию VEGF®. В доклинических исследованиях было показано, что ингибирование PlGF ингибирует рост и метастазирование различных опухолей. Гуманизированное моноклональное антитело PlGF RO5323441 оценивали в испытаниях фазы I на здоровых добровольцах и больных раком; Дозоограничивающая токсичность (DLT) не была обнаружена, поэтому не была определена максимально переносимая доза (MTD). Стабильное заболевание наблюдалось у 6 из 23 пациентов при различных уровнях доз. В настоящее время продолжается исследование фазы I/II бевацизумаба в комбинации с RO5323441 у пациентов с рецидивирующей глиобластомой (NCT01308684). Однако количество RO5323441, необходимое для достижения рецидивирующей глиобластомы, и то, как на это влияет лечение бевацизумабом, пока неизвестны. Это можно определить путем повторного измерения поглощения RO5323441 опухолью с помощью ПЭТ с 89Zr-RO5323441.

Цели: Целями этого исследования являются оценка проникновения RO532441 в рецидивирующую ГБМ с помощью ПЭТ-визуализации 89Zr-RO5323441 и количественная оценка его поглощения, визуализация и количественная оценка распределения 89Zr-RO5323441 в неопухолевых органах, а также измерение эффекта лечения бевацизумабом. на поглощение 89Zr-RO5323441 при рецидивирующей ГБМ.

Дизайн исследования: Это одноцентровое исследование 89Zr-RO5323441 ПЭТ-визуализации и биораспределения у пациентов с рецидивирующей глиобластомой, получавших бевацизумаб. Бевацизумаб в дозе 10 мг/кг массы тела в/в. через 90 мин в 1-й день каждые 2 нед циклами по 6 нед. Лечение бевацизумабом будет продолжаться до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность, отказ пациента или соблюдение наилучших интересов пациента. 89Zr-RO5323441 будет вводиться внутривенно. в дозе индикатора 5 мг (37 МБк) на -3-й и на 11-й день 1-го цикла лечения бевацизумабом. Будет выполнено четыре ПЭТ-сканирования (2 ПЭТ-сканирования только головного мозга и 2 ПЭТ-сканирования всего тела). ПЭТ-сканирование только головного мозга будет выполняться через 2 часа после каждого введения 89Zr-RO5323441 в день -3 и 11-й день и будет занимать 10 минут на сканирование. ПЭТ-сканирование всего тела будет выполняться через 4 дня после каждого введения 89Zr-RO5323441 (до введения дозы бевацизумаба в 1-й и 15-й дни), и это займет 50 минут на сканирование. Значения поглощения 89Zr-RO5323441 при рецидивирующих поражениях ГБМ на исходном уровне и на 15-й день будут сравниваться для оценки влияния бевацизумаба на поглощение метки опухолью. Цель двух ранних ПЭТ-сканирований головного мозга после каждой инъекции 89Zr-RO5323441 состоит в том, чтобы определить, могут ли изменения в поглощении 89Zr-RO5323441 при рецидивирующих поражениях ГБМ после лечения бевацизумабом быть отнесены исключительно к влиянию на объем крови/проницаемость сосудов или скорее указывают на возможную модуляцию уровня плацентарного фактора роста (PlGF) в опухолевой ткани. Обоснованием для ПЭТ-сканирования всего тела 89Zr-RO5323441 является оценка распределения 89Zr-RO5323441 в неопухолевых органах на исходном уровне, а также оценка влияния лечения бевацизумабом на поглощение 89Zr-RO5323441 неопухолевыми органами. Для фармакокинетики 89Zr-RO5323441 образцы крови будут взяты через 1 час после инъекции индикатора 89Zr-RO5323441 в 3-й и 11-й дни соответственно вместе с образцами крови для гематологии в 1-й и 15-й дни во время 1-го цикла лечения бевацизумабом. Обоснование этого заключается в том, что выполнение как количественной оценки данных ПЭТ-сканирования 89Zr-RO5323441, так и оценки фармакокинетики индикатора в крови позволит нам лучше понять специфичность поглощения 89Zr-RO5323441 при рецидивирующих поражениях ГБМ. Пациентов будут оценивать на предмет ответа на лечение бевацизумабом с помощью МРТ головного мозга каждые 6 недель (т. каждый цикл) в течение первых 6 месяцев и каждые 12 недель после этого, пока не будет документировано прогрессирование с использованием обновленных критериев RANO. Побочные эффекты, связанные с лечением и инъекцией индикатора, будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE; версия 4.0) Национального института рака (NCI) для отчетности о токсичности и нежелательных явлениях.

Основные параметры/конечные точки исследования: поглощение 89Zr-RO5323441 опухолью и распределение в органах будут оцениваться визуально и количественно. Стандартное значение поглощения (SUV) и относительное значение поглощения (RUV) будут определяться и сравниваться в рецидивирующих поражениях GBM и в соответствующих тканях на исходном уровне и на 15-й день.

Характер и степень бремени и риска, связанного с участием, пользой и принадлежностью к группе: бевацизумаб зарегистрирован в Нидерландах для применения при метастазах рака толстой кишки и молочной железы, рака легких и прогрессирующей почечно-клеточной карциномы и уже прошел клинические испытания GBM. . Ожидается, что бевацизумаб будет иметь клиническую пользу для пациентов, включенных в это исследование, и аналогичный профиль безопасности по сравнению с другими показаниями. Монотерапия RO5323441 хорошо переносилась пациентами с запущенными злокачественными заболеваниями. В этом исследовании один пациент получит низкую дозу общего белка 10 мг RO5323441 (2X5 мг) в индикаторе, и ожидается, что RO5323441 не будет усиливать побочные эффекты, связанные с бевацизумабом. Общая доза облучения 89Zr-RO5323441 для пациента, участвующего в этом исследовании, составит 36 мЗв для женщин и 30 мЗв для мужчин. По мнению исследователей, эта радиационная нагрузка оправдана для этой группы пациентов информацией, которую можно получить в этом исследовании. Риск: воздействие излучения, связанного с ПЭТ-сканированием 89Zr-RO5323441, возможность аллергической реакции на белок в индикаторе, возможные побочные эффекты бевацизумаба.