89Zr-RO5323441 PET-avbildning vid glioblastom

Motivering: Glioblastom (GBM) står för 70 % av alla gliom (80 % av alla maligna hjärn- och CNS-tumörer) och är fortfarande den mest aggressiva subtypen av gliom, med en särskilt dålig prognos. Kirurgi som syftar till att slutföra resektion är den första terapeutiska modaliteten, men sjukdomens infiltrativa karaktär gör en fullständig resektion nästan omöjlig. I en randomiserad fas III EORTC-NCIC-studie var den totala överlevnaden hos nydiagnostiserade glioblastompatienter som behandlades med samtidig temozolomid och strålbehandling följt av 6 cykler med temozolomid 27,2 % (95 % CI 22,2-32,5) vid 2 år, 16,0 % (12,0–20,6) vid 3 år, 12,1 % (8,5-16,4) vid 4 år och 9,8 % (6,4-14,0) vid 5 år, behandling som nu är standardvård. Nästan alla GBM-patienter upplever återfall och det finns ingen allmänt överenskommen vårdstandard vid återkommande GBM. Vaskulär endoteltillväxtfaktor-A (VEGF-A), en central regulator av fysiologisk och patologisk angiogenes, anses spela en viktig angiogen roll i GBM. Bevacizumab, en humaniserad monoklonal antikropp mot VEGF-A, visade en 28 % RR, en 43 % 6-månaders PFS och gav en konsekvent klinisk fördel i termer av både fördröjd progression och ökad median överlevnad jämfört med historiska kontroller. Denna fördel är dock begränsad, eftersom tumören så småningom undviker behandling genom till exempel kompensatorisk uppreglering av angiogena faktorer som placenta tillväxtfaktor (PlGF). Därför kan inriktning på PlGF vara en ny strategi för hämning av tumörangiogenes, komplementär till VEGF(R)-hämning. I preklinisk miljö har hämmande av PlGF visat sig hämma tillväxt och metastasering av olika tumörer. Humaniserad monoklonal PlGF-antikropp RO5323441 utvärderades i fas I-studier på friska frivilliga och cancerpatienter; ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) hittades, därför har ingen maximal tolererad dos (MTD) definierats. Stabil sjukdom observerades hos 6/23 patienter med olika dosnivåer. En fas I/II-studie av bevacizumab i kombination med RO5323441 pågår för närvarande på patienter med återkommande GBM (NCT01308684). Mängden RO5323441 för att nå det återkommande GBM, och hur detta påverkas av behandling med bevacizumab, är dock ännu okänt. Detta kan bestämmas genom upprepad mätning av RO5323441-tumörupptag med 89Zr-RO5323441 PET.

Mål: Syftet med denna studie är att bedöma penetrationen av RO532441 i återkommande GBM genom 89Zr-RO5323441 PET-avbildning och att kvantifiera dess upptag, att visualisera och kvantifiera 89Zr-RO5323441 icke-tumörorgandistribution och att mäta effekten av bevacizumabbehandling på 89Zr-RO5323441 upptag i återkommande GBM.

Studiedesign: Detta är en enda center, forskardriven, 89Zr-RO5323441 PET-avbildnings- och biodistributionsstudie på patienter med återkommande GBM som behandlats med bevacizumab. Bevacizumab i en dos av 10 mg/kg kroppsvikt i.v. på 90 min på dag 1 ges varannan vecka i cykler på 6 veckor. Behandlingen med bevacizumab kommer att fortsätta tills dokumenterad sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, patientvägran eller patientens bästa. 89Zr-RO5323441 kommer att administreras i.v. vid en spårämnesdos på 5 mg (37 MBq) dag -3 och dag 11 i cykel 1 av bevacizumabbehandling. Fyra PET-skanningar kommer att utföras (2 PET-skanningar endast för hjärnan och 2 PET-skanningar av hela kroppen). Enbart PET-skanningar kommer att utföras 2 timmar efter varje administrering av 89Zr-RO5323441 dag -3 och dag 11, och kommer att ta 10 minuter/skanning. PET-skanningar av hela kroppen kommer att utföras 4 dagar efter varje administrering av 89Zr-RO5323441 (före dosering med bevacizumab dag 1 och dag 15), och tar 50 minuter/skanning. 89Zr-RO5323441 upptagsvärden i återkommande GBM-lesioner vid baslinjen och dag 15 kommer att jämföras för att bedöma bevacizumabs effekt på spårtumörupptag. Syftet med de två tidiga PET-skanningarna för enbart hjärnan efter varje 89Zr-RO5323441-injektion är att identifiera om förändringar i 89Zr-RO5323441-upptaget i återkommande GBM-lesioner efter behandling med bevacizumab enbart kan tillskrivas en effekt på blodvolymen/vaskulär permeabilitet, eller snarare indikerar en möjlig modulering av placenta tillväxtfaktor (PlGF) nivå i tumörvävnaden. Skälet för 89Zr-RO5323441 PET-skanningar för hela kroppen är att bedöma distributionen av 89Zr-RO5323441 icke-tumörorgan vid baslinjen, samt att utvärdera vilken inverkan bevacizumabbehandling kan ha på upptaget av 89Zr-RO5323441 icke-tumörorgan. För 89Zr-RO5323441 farmakokinetik kommer blodprov att tas 1 timme efter 89Zr-RO5323441 spårämnesinjektion på d-3 respektive d11 tillsammans med blodproverna för hematologi på d1 och d15 under den första cykeln av bevacizumabbehandling. Skälet till detta är att att utföra både kvantifiering av 89Zr-RO5323441 PET-skanningsdata och bedömning av spårämnets blodfarmakokinetik skulle göra det möjligt för oss att bättre förstå specificiteten hos 89Zr-RO5323441-upptag i återkommande GBM-lesioner. Patienterna kommer att bedömas för bevacizumabbehandlingssvar genom hjärn-MRT var sjätte vecka (dvs. varje cykel) under de första 6 månaderna och var 12:e vecka därefter, tills dokumenterad progression med de uppdaterade RANO-kriterierna. Behandlings- och spårinjektionsrelaterade biverkningar kommer att bedömas enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; version 4.0) för rapportering av toxicitet och biverkningar.

Huvudstudieparametrar/ endpoints: 89Zr-RO5323441 tumörupptag och organfördelning kommer att bedömas visuellt och kvantitativt. Standardiserat upptagsvärde (SUV) och relativt upptagsvärde (RUV) kommer att bestämmas och jämföras i de återkommande GBM-lesionerna och i relevanta vävnader vid baslinjen och dag 15.

Arten och omfattningen av bördan och risken förknippad med deltagande, nytta och gruppsläktskap: Bevacizumab är registrerat i Nederländerna för användning vid metastaserad kolon- och bröstcancer, vid lungcancer och vid avancerad njurcellscancer och har redan testats i kliniska prövningar av GBM . Bevacizumab förväntas ha klinisk nytta för patienter som ingår i denna studie och liknande säkerhetsprofil jämfört med andra indikationer. RO5323441 monoterapi tolererades väl hos patienter med avancerade maligna sjukdomar. I denna studie kommer en patient att få en låg total proteindos på 10 mg RO5323441 (2X5mg) i spårämnet och det förväntas att RO5323441 inte kommer att förstärka bevacizumabrelaterade biverkningar. Den totala stråldosen på 89Zr-RO5323441 för en patient som deltar i denna studie skulle vara 36 mSv för kvinnor och 30 mSv för män. Enligt utredarna är denna strålbelastning motiverad i denna patientgrupp med den information som kan erhållas i denna studie. Risk: exponering för 89Zr-RO5323441 PET-skanningsrelaterad strålning, risk för allergisk reaktion mot proteinet i spårämnet, möjliga biverkningar av bevacizumab.