睡眠時無呼吸症候群を治療するための併用療法

閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、睡眠中の咽頭気道の繰り返しの虚脱または「閉塞」を特徴とします。 これらの閉塞は、反復的な低呼吸/無呼吸および断続的な低酸素/高炭酸ガス血症、さらには交感神経活動の急増を引き起こします。 このようなプロセスは正常な睡眠を妨げ、神経認知機能を損ない、その結果、日中の過剰な眠気や生活の質の低下を引き起こすことがよくあります。 さらに、OSA は心血管疾患の罹患率および死亡率と関連しているため、OSA は主要な健康上の懸念事項となっています。

現在の証拠は、OSAの発症には、1) 咽頭の解剖学的構造とその虚脱傾向、2) 睡眠中に上気道拡張筋が活性化して気道を再開する能力（すなわち、 神経筋代償）、3）睡眠からの覚醒閾値（つまり、低呼吸/無呼吸が覚醒と断片化した睡眠につながる傾向）、および4）換気フィードバックループの安定性（つまり、睡眠の断片化） ループゲイン）。 持続気道陽圧療法 (CPAP) は OSA の最も一般的な治療法ですが、忍容性が低いことがよくあります。 OSAと診断された患者のうち、3か月を超えて治療を継続しているのはわずか約50%です。 この制限を考慮して、代替アプローチがテストされており、一般に口腔装置、手術、そして最近では薬剤の使用に焦点が当てられています。

しかし、これらの代替療法を単剤療法として単独で使用した場合、OSAを完全に根絶することはほとんどありません。 これらの治療法が主に 1 つの特性のみを修正することに重点を置き、OSA の病因が多因子であるという事実を無視していることを考えると、これはそれほど驚くべきことではありません。 したがって、研究者らは、複数の形質が標的となっている場合（つまり、研究者らが多因子治療アプローチを採用している場合）、一部の患者はCPAPなしで治療できる可能性があると仮説を立てている。 このような多要素アプローチは医学では珍しいことではありません。 糖尿病、喘息、高血圧、癌、うっ血性心不全などの多くの疾患は、複数の薬剤または治療法で治療されます。 私たちの見解では、すべての OSA 患者に CPAP を投与することは、すべての糖尿病患者をインスリンで治療するか、すべての喘息患者を経口ステロイドで治療するようなものです。これらの治療法は、CPAP と同様、忍容性が低く、基礎となる生物学の複雑さを無視しています。

研究者らは最近、睡眠中のCPAPレベルの繰り返しの「低下」を利用して4つの特性を測定する技術を発表した。 各形質は、OSA の有無をモデルベースで予測できる方法で測定されます。 この技術を用いて、研究者らは、CPAPで治療されたOSA被験者の小グループにおいて、換気フィードバックループ（すなわち、呼吸）の感度が低下することを実証した。 アセタゾラミドまたは酸素を使用してループゲインを約 50% 削減すると、無呼吸/低呼吸指数 (AHI) が半分に減少します。 興味深いことに、私たちのモデルでは、ループゲインを低下させる薬剤に加えて、覚醒閾値を少なくとも 25% 上昇させる薬剤も投与した場合、研究者は OSA を廃止できる可能性があるという予測を立てることができました。重大度を 50% 軽減するだけです)。 エスゾピクロンが覚醒閾値を約 30% 増加させ、AHI の改善に関連していることを研究者らがすでに示していることを考えると、これは非常に興味深いものです。 しかし、これまでのところ、ループゲインを低減する薬剤の組み合わせを検討した研究はありません。 酸素）と覚醒閾値を高める酸素（つまり、 エスゾピクロン）は OSA の治療薬として使用されます。

4 つの特性のそれぞれに対する併用療法の効果と、それらが OSA のモデル予測にどのように寄与するか、また無呼吸の重症度にどのように寄与するかを判断するため。 具体的には、調査員は以下を評価します。

1. OSAの原因となる生理学的特徴:

   1. 咽頭の解剖学とその虚脱傾向
   2. 睡眠中に上気道拡張筋が活性化して気道を再開する能力（すなわち、 神経筋代償）
   3. 睡眠からの覚醒閾値（つまり、低呼吸/無呼吸が覚醒と断片化した睡眠につながる傾向）。
   4. 換気制御システムのフィードバック ループの安定性（すなわち、 ループゲイン)
2. OSAの重症度（無呼吸低呼吸指数（AHI）、呼吸が不安定な時間の割合、睡眠の質）

研究デザイン:

単一盲検ランダム化対照設計が使用されます。 最初に、参加者は治療群またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り付けられ、臨床および研究用睡眠ポリグラフィー（PSG）の両方が行われます。これらの最初の PSG は、VISIT 1 と呼ばれるものを構成します (結果の尺度を参照)。 臨床 PSG の目的は、OSA の重症度 (すなわち、 あひ）。 研究 PSG は 4 つの生理学的 OSA 特性を測定します。

治療アーム中、両方の PSG (すなわち、 臨床および研究）参加者には、就寝前にエスゾピクロン（経口3mg）が投与され、一晩中酸素吸入が行われます。 プラセボ群の間、被験者には就寝前に服用するプラセボが与えられ、就寝中に室内空気に当てられます。 その後、参加者は少なくとも 1 週間の休薬期間を設け、研究のもう一方の部門に移り、臨床および研究 PSG が繰り返されます。これらの研究は、VISIT 2 と呼ばれるものを構成します (結果の測定を参照)。