Terapia combinada para tratar la apnea del sueño

La apnea obstructiva del sueño (AOS) se caracteriza por el colapso repetitivo u "obstrucción" de las vías respiratorias faríngeas durante el sueño. Estas obstrucciones dan como resultado hipopneas/apneas repetitivas e hipoxia/hipercapnia intermitente, así como picos en la actividad simpática. Dichos procesos perturban el sueño normal y deterioran la función neurocognitiva, lo que a menudo resulta en somnolencia diurna excesiva y disminución de la calidad de vida. Además, la AOS se asocia con morbilidad y mortalidad cardiovascular, lo que convierte a la AOS en un importante problema de salud.

La evidencia actual sugiere que la patogenia de la AOS involucra las interacciones de al menos cuatro rasgos fisiológicos que comprenden 1) la anatomía faríngea y su propensión al colapso 2) la capacidad de los músculos dilatadores de las vías respiratorias superiores para activar y reabrir las vías respiratorias durante el sueño (es decir, compensación neuromuscular), 3) el umbral de activación del sueño (es decir, la propensión a las hipopneas/apneas que conducen a la activación y al sueño fragmentado) y 4) la estabilidad del circuito de retroalimentación ventilatoria (es decir, ganancia de bucle). La presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) es el tratamiento más común para la AOS, pero a menudo se tolera mal; solo ~50% de los pacientes diagnosticados con OSA continúan la terapia más allá de los 3 meses. Dada esta limitación, se han probado enfoques alternativos y generalmente se han centrado en el uso de aparatos orales, cirugía y, más recientemente, agentes farmacológicos.

Sin embargo, estas terapias alternativas, cuando se usan solas como monoterapia, rara vez eliminan la AOS por completo. Esto no es tan sorprendente dado que estos tratamientos se enfocan principalmente en corregir solo un rasgo e ignoran el hecho de que la patogenia de la AOS es multifactorial. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que algunos pacientes podrían ser tratados sin CPAP si se apunta a más de un rasgo (es decir, los investigadores adoptan un enfoque de tratamiento multifactorial). Este enfoque multifactorial no es inusual en Medicina. Muchos trastornos como la diabetes, el asma, la hipertensión, el cáncer y la insuficiencia cardíaca congestiva se tratan con más de un medicamento o modalidad. Desde nuestro punto de vista, administrar CPAP a todos los pacientes con OSA es como tratar a todos los diabéticos con insulina o a todos los asmáticos con esteroides orales: estos tratamientos, como el CPAP, se toleran mal e ignoran la complejidad de la biología subyacente.

Los investigadores publicaron recientemente una técnica que mide los cuatro rasgos usando "caídas" repetidas en los niveles de CPAP durante el sueño. Cada rasgo se mide de una manera que permite predicciones basadas en modelos de la presencia/ausencia de OSA. Con esta técnica, los investigadores demostraron en un pequeño grupo de sujetos con OSA tratados con CPAP que la disminución de la sensibilidad del circuito de retroalimentación ventilatoria (es decir, reduciendo la ganancia del bucle) en aproximadamente un 50 % con acetazolamida u oxígeno reduce el índice de apnea/hipopnea (IAH) a la mitad. Curiosamente, nuestro modelo nos permitió hacer la predicción de que si, además de un agente que reduce la ganancia del bucle, los investigadores también administran un fármaco que aumenta el umbral de excitación en al menos un 25 %, entonces los investigadores podrían potencialmente abolir la AOS (en lugar de simplemente reducir su gravedad en un 50%). Esto es de gran interés dado que los investigadores ya han demostrado que la eszopiclona aumenta el umbral de excitación en aproximadamente un 30% y se asocia con una mejora en el IAH. Sin embargo, hasta la fecha no ha habido ningún estudio que examine la combinación de un agente que reduzca la ganancia del bucle (es decir, oxígeno) con uno que aumenta el umbral de excitación (es decir, eszopiclona) como tratamiento para la AOS.

Determinar el efecto de la terapia combinada en cada uno de los cuatro rasgos y cómo contribuyen a la predicción de nuestro modelo de AOS, así como a la gravedad de la apnea. En concreto, los investigadores evaluarán:

1. Los rasgos fisiológicos responsables de la AOS:

   1. Anatomía faríngea y su propensión al colapso
   2. La capacidad de los músculos dilatadores de las vías respiratorias superiores para activar y reabrir las vías respiratorias durante el sueño (es decir, compensación neuromuscular)
   3. Umbral de despertar del sueño (es decir, la propensión a las hipopneas/apneas que conducen al despertar y al sueño fragmentado).
   4. Estabilidad del circuito de retroalimentación del sistema de control ventilatorio (es decir, ganancia de bucle)
2. La gravedad de la AOS (índice de apnea-hipopnea (IAH), porcentaje de tiempo con respiración inestable, calidad del sueño)

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Se utilizará un diseño de control aleatorio simple ciego. Inicialmente, los participantes serán asignados al azar al brazo de tratamiento o placebo, donde se les realizará una polisomnografía clínica y de investigación (PSG); estos PSG iniciales constituyen lo que se denominará VISITA 1 (ver medidas de resultado). El propósito de la PSG clínica es determinar la gravedad de la AOS (es decir, IAH). El PSG de investigación medirá los 4 rasgos fisiológicos de la AOS.

Durante el brazo de tratamiento, en ambos PSG (es decir, clínica y de investigación) a los participantes se les administrará eszopiclona (3 mg por vía oral) para que la tomen antes de acostarse y se les administre oxígeno durante toda la noche. Durante el grupo de placebo, a los sujetos se les dará un placebo para que lo tomen antes de acostarse y se les colocará al aire libre mientras duermen. Luego, los participantes tendrán al menos un período de lavado de 1 semana y pasarán al otro brazo del estudio en el que se repetirá la PSG clínica y de investigación; estos estudios constituyen lo que se denominará VISITA 2 (ver medidas de resultado).