Thérapie combinée pour traiter l'apnée du sommeil

L'apnée obstructive du sommeil (AOS) se caractérise par un collapsus répétitif ou « obstruction » des voies respiratoires pharyngées pendant le sommeil. Ces obstructions entraînent des hypopnées/apnées répétitives et une hypoxie/hypercapnie intermittente, ainsi que des poussées d'activité sympathique. De tels processus perturbent le sommeil normal et altèrent la fonction neurocognitive, entraînant souvent une somnolence diurne excessive et une diminution de la qualité de vie. De plus, l'AOS est associée à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires, faisant de l'AOS un problème de santé majeur.

Les preuves actuelles suggèrent que la pathogenèse de l'AOS implique les interactions d'au moins quatre traits physiologiques comprenant 1) l'anatomie pharyngée et sa propension à l'effondrement 2) la capacité des muscles dilatateurs des voies respiratoires supérieures à activer et à rouvrir les voies respiratoires pendant le sommeil (c.-à-d. compensation neuromusculaire), 3) le seuil d'éveil du sommeil (c. gain de boucle). La pression positive continue (PPC) est le traitement le plus courant du SAOS, mais il est souvent mal toléré ; seulement ~ 50 % des patients diagnostiqués avec OSA continuent le traitement au-delà de 3 mois. Compte tenu de cette limitation, des approches alternatives ont été testées et se sont généralement concentrées sur l'utilisation d'appareils buccaux, la chirurgie et, plus récemment, des agents pharmacologiques.

Cependant, ces thérapies alternatives, lorsqu'elles sont utilisées seules en monothérapie, abolissent rarement complètement l'AOS. Ce n'est pas si surprenant étant donné que ces traitements se concentrent principalement sur la correction d'un seul trait et ignorent le fait que la pathogenèse de l'AOS est multifactorielle. Ainsi, les enquêteurs émettent l'hypothèse que certains patients pourraient être traités sans CPAP si plus d'un trait est ciblé (c'est-à-dire que les enquêteurs adoptent une approche de traitement multifactorielle). Une telle approche multifactorielle n'est pas inhabituelle en médecine. De nombreux troubles tels que le diabète, l'asthme, l'hypertension, le cancer et l'insuffisance cardiaque congestive sont traités avec plus d'un médicament ou d'une modalité. À notre avis, administrer la CPAP à tous les patients atteints d'AOS revient à traiter tous les diabétiques avec de l'insuline ou tous les asthmatiques avec des stéroïdes oraux - ces traitements, comme la CPAP, sont mal tolérés et ignorent la complexité de la biologie sous-jacente.

Les enquêteurs ont récemment publié une technique qui mesure les quatre traits en utilisant des «baisses» répétées des niveaux de CPAP pendant le sommeil. Chaque trait est mesuré d'une manière qui permet des prédictions basées sur un modèle de la présence/absence d'OSA. Avec cette technique, les chercheurs ont démontré dans un petit groupe de sujets OSA traités par CPAP que la diminution de la sensibilité de la boucle de rétroaction ventilatoire (c.-à-d. la réduction du gain de boucle) d'environ 50 % avec de l'acétazolamide ou de l'oxygène réduit de moitié l'indice d'apnée/hypopnée (IAH). Fait intéressant, notre modèle nous a permis de prédire que si, en plus d'un agent qui réduit le gain de boucle, les chercheurs ont également donné un médicament qui augmente le seuil d'éveil d'au moins 25 %, alors les chercheurs pourraient potentiellement abolir l'OSA (plutôt que il suffit de réduire sa gravité de 50 %). Ceci est d'un grand intérêt étant donné que les investigateurs ont déjà montré que l'eszopiclone augmente le seuil d'éveil d'environ 30% et est associée à une amélioration de l'IAH. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a examiné la combinaison d'un agent qui réduit le gain de boucle (c'est-à-dire oxygène) avec un qui augmente le seuil d'éveil (c'est-à-dire eszopiclone) comme traitement du SAOS.

Déterminer l'effet de la thérapie combinée sur chacun des quatre traits et comment ils contribuent à notre modèle de prédiction de l'AOS, ainsi que sur la sévérité de l'apnée. Plus précisément, les enquêteurs évalueront :

1. Les traits physiologiques responsables du SAOS :

   1. Anatomie pharyngée et sa propension au collapsus
   2. La capacité des muscles dilatateurs des voies respiratoires supérieures à activer et à rouvrir les voies respiratoires pendant le sommeil (c.-à-d. compensation neuromusculaire)
   3. Seuil d'éveil du sommeil (c'est-à-dire la propension des hypopnées/apnées à conduire à l'éveil et à un sommeil fragmenté).
   4. Stabilité de la boucle de rétroaction du système de contrôle ventilatoire (c.-à-d. gain de boucle)
2. La gravité de l'AOS (indice d'apnée-hypopnée (IAH), pourcentage de temps avec respiration instable, qualité du sommeil)

ÉTUDIER LE DESIGN:

Un plan de contrôle randomisé en simple aveugle sera utilisé. Initialement, les participants seront randomisés dans le bras traitement ou placebo où ils subiront à la fois une polysomnographie clinique et de recherche (PSG) ; ces PSG initiaux constituent ce que l'on appellera la VISITE 1 (voir mesures des résultats). L'objectif de la PSG clinique est de déterminer la gravité de l'AOS (c.-à-d. AHI). La recherche PSG mesurera les 4 traits physiologiques du SAOS.

Pendant le bras de traitement, dans les deux PSG (c'est-à-dire cliniques et de recherche) les participants recevront de l'eszopiclone (3 mg par voie orale) à prendre avant de se coucher et à être placés sous oxygène toute la nuit. Pendant le bras placebo, les sujets recevront un placebo à prendre avant de se coucher et placés à l'air ambiant pendant leur sommeil. Les participants auront ensuite au moins une période de sevrage d'une semaine et passeront à l'autre bras de l'étude au cours duquel la PSG clinique et de recherche sera répétée ; ces études constituent ce que l'on appellera VISITE 2 (voir mesures des résultats).