Terapia skojarzona w leczeniu bezdechu sennego

Obturacyjny bezdech senny (OSA) charakteryzuje się powtarzającą się zapaścią lub „niedrożnością” dróg oddechowych gardła podczas snu. Te przeszkody skutkują powtarzającymi się spłyceniami/bezdechami i przerywaną hipoksją/hiperkapnią, jak również wzrostem aktywności układu współczulnego. Procesy te zaburzają prawidłowy sen i upośledzają funkcje neuropoznawcze, często skutkując nadmierną sennością w ciągu dnia i obniżeniem jakości życia. Co więcej, OSA wiąże się z chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych, co czyni OBS poważnym problemem zdrowotnym.

Obecne dowody sugerują, że patogeneza OBS obejmuje interakcje co najmniej czterech cech fizjologicznych obejmujących 1) anatomię gardła i jej skłonność do zapadania się 2) zdolność mięśni rozszerzających górne drogi oddechowe do aktywacji i ponownego otwierania dróg oddechowych podczas snu (tj. kompensacji nerwowo-mięśniowej), 3) progu wybudzenia ze snu (tj. wzmocnienie pętli). Ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP) jest najczęstszą metodą leczenia OSA, ale często jest źle tolerowane; tylko ~50% pacjentów z rozpoznaniem OBS kontynuuje terapię dłużej niż 3 miesiące. Biorąc pod uwagę to ograniczenie, przetestowano alternatywne podejścia, które generalnie skupiały się na stosowaniu aparatów jamy ustnej, chirurgii, a ostatnio środków farmakologicznych.

Jednak te alternatywne terapie, stosowane samodzielnie jako monoterapia, rzadko całkowicie eliminują OBS. Nie jest to takie zaskakujące, biorąc pod uwagę fakt, że terapie te koncentrują się przede wszystkim na korygowaniu tylko jednej cechy i ignorują fakt, że patogeneza OBS jest wieloczynnikowa. W związku z tym badacze stawiają hipotezę, że niektórych pacjentów można leczyć bez CPAP, jeśli celem jest więcej niż jedna cecha (tj. badacze przyjmują wieloczynnikowe podejście do leczenia). Takie wieloczynnikowe podejście nie jest niczym niezwykłym w medycynie. Wiele zaburzeń, takich jak cukrzyca, astma, nadciśnienie, rak i zastoinowa niewydolność serca, leczy się za pomocą więcej niż jednego leku lub metody. Naszym zdaniem podawanie CPAP wszystkim pacjentom z OSA jest jak leczenie każdego chorego na cukrzycę insuliną lub każdego astmatyka doustnymi sterydami – te terapie, podobnie jak CPAP, są źle tolerowane i ignorują złożoność leżącej u ich podstaw biologii.

Badacze niedawno opublikowali technikę, która mierzy cztery cechy za pomocą powtarzających się „spadków” poziomów CPAP podczas snu. Każda cecha jest mierzona w sposób, który umożliwia przewidywanie obecności/braku OSA na podstawie modelu. Dzięki tej technice badacze wykazali w małej grupie pacjentów z OSA leczonych CPAP, że zmniejszenie czułości pętli sprzężenia zwrotnego wentylacji (tj. zmniejszenie wzmocnienia pętli) o około 50% za pomocą acetazolamidu lub tlenu zmniejsza wskaźnik bezdech/spłycenie oddechu (AHI) o połowę. Co ciekawe, nasz model pozwolił nam przewidzieć, że jeśli oprócz środka zmniejszającego wzmocnienie pętli badacze podali również lek zwiększający próg pobudzenia o co najmniej 25%, to badacze mogliby potencjalnie znieść OBS (zamiast wystarczy zmniejszyć jego nasilenie o 50%). Jest to bardzo interesujące, biorąc pod uwagę, że badacze już wykazali, że eszopiklon zwiększa próg pobudzenia o około 30% i wiąże się z poprawą AHI. Jednak do tej pory nie przeprowadzono badań oceniających połączenie środka zmniejszającego wzmocnienie pętli (tj. tlenu) z takim, który zwiększa próg pobudzenia (tj. eszopiklon) w leczeniu OSA.

Aby określić wpływ terapii skojarzonej na każdą z czterech cech i sposób, w jaki przyczyniają się one do naszego modelowego przewidywania OSA, a także do ciężkości bezdechu. W szczególności śledczy ocenią:

1. Fizjologiczne cechy odpowiedzialne za OBS:

   1. Anatomia gardła i jego skłonność do zapadania się
   2. Zdolność mięśni rozszerzających górne drogi oddechowe do aktywacji i ponownego otwierania dróg oddechowych podczas snu (tj. kompensacja nerwowo-mięśniowa)
   3. Próg pobudzenia ze snu (tj. Skłonność do spłycenia / bezdechów prowadzących do pobudzenia i fragmentacji snu).
   4. Stabilność pętli sprzężenia zwrotnego systemu sterowania wentylacją (tj. wzmocnienie pętli)
2. Nasilenie OBS (indeks bezdechów i spłyceń oddechowych (AHI), procent czasu z niestabilnym oddychaniem, jakość snu)

PROJEKT BADANIA:

Zastosowany zostanie randomizowany projekt kontrolny z pojedynczą ślepą próbą. Początkowo uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej leczenie lub otrzymującej placebo, gdzie zostaną poddani zarówno klinicznej, jak i badawczej polisomnografii (PSG); te początkowe PSG stanowią coś, co będzie określane jako WIZYTA 1 (patrz pomiary wyników). Celem klinicznego PSG jest określenie ciężkości OSA (tj. AHI). Grupa badawcza PSG zmierzy 4 fizjologiczne cechy OSA.

W ramieniu leczenia, w obu PSG (tj. klinicznych i badawczych) uczestnicy otrzymają eszopiklon (3 mg doustnie) do zażycia przed snem i będą poddawani tlenowi przez całą noc. W grupie placebo badani będą otrzymywać placebo przed snem i umieszczani w powietrzu pokojowym podczas snu. Następnie uczestnicy będą mieli co najmniej 1-tygodniowy okres wymywania i przejdą do drugiej części badania, w ramach której zostanie powtórzona kliniczna i badawcza PSG; badania te stanowią coś, co będzie określane jako VISIT 2 (patrz pomiary wyników).