Yhdistelmähoito uniapnean hoitoon

Obstruktiiviselle uniapnealle (OSA) on tyypillistä nielun hengitysteiden toistuva romahdus tai "tukos" unen aikana. Nämä esteet johtavat toistuviin hypopneoihin/apneoihin ja ajoittaiseen hypoksiaan/hyperkapniaan sekä sympaattisen aktiivisuuden nousuun. Tällaiset prosessit häiritsevät normaalia unta ja heikentävät neurokognitiivista toimintaa, mikä usein johtaa liialliseen päiväunisuuteen ja elämänlaadun heikkenemiseen. Lisäksi OSA liittyy sydän- ja verisuonisairauksiin ja kuolleisuuteen, mikä tekee OSA:sta suuren terveysongelman.

Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että OSA:n patogeneesi sisältää vähintään neljän fysiologisen piirteen vuorovaikutuksia, jotka käsittävät 1) nielun anatomian ja sen taipumuksen romahtamiseen 2) ylempien hengitysteiden laajentamislihasten kyvyn aktivoida ja avata hengitystiet uudelleen unen aikana (ts. neuromuskulaarinen kompensaatio), 3) unen heräämiskynnys (eli hypopneoiden/apneoiden taipumus johtaa kiihottumiseen ja pirstoutuneeseen uneen) ja 4) ventilaation palautesilmukan stabiilisuus (ts. silmukan vahvistus). Jatkuva positiivinen hengitysteiden paine (CPAP) on yleisin OSA:n hoito, mutta se on usein huonosti siedetty; vain ~50 % potilaista, joilla on diagnosoitu OSA, jatkaa hoitoa yli 3 kuukauden ajan. Tämän rajoituksen vuoksi vaihtoehtoisia lähestymistapoja on testattu ja ne ovat yleensä keskittyneet suun laitteiden, kirurgian ja viime aikoina farmakologisten aineiden käyttöön.

Nämä vaihtoehtoiset hoidot, kun niitä käytetään yksinään monoterapiana, poistavat kuitenkin harvoin OSA:n kokonaan. Tämä ei ole niin yllättävää, koska nämä hoidot keskittyvät ensisijaisesti vain yhden piirteen korjaamiseen ja jättävät huomiotta sen tosiasian, että OSA:n patogeneesi on monitekijäinen. Siten tutkijat olettavat, että joitain potilaita voitaisiin hoitaa ilman CPAP:tä, jos kohteena on useampi kuin yksi piirre (eli tutkijat ottavat monitekijäisen hoidon lähestymistavan). Tällainen monitekijäinen lähestymistapa ei ole epätavallinen lääketieteessä. Monia häiriöitä, kuten diabetes, astma, verenpainetauti, syöpä ja kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hoidetaan useammalla kuin yhdellä lääkkeellä tai menetelmällä. Mielestämme CPAP:n antaminen kaikille OSA-potilaille on kuin jokaista diabeetikkoa hoitaisi insuliinilla tai jokaista astmaatikota oraalisilla steroideilla – nämä hoidot, kuten CPAP, ovat huonosti siedettyjä ja jättävät huomiotta taustalla olevan biologian monimutkaisuuden.

Tutkijat julkaisivat äskettäin tekniikan, joka mittaa neljää ominaisuutta käyttämällä toistuvia "pudotuksia" CPAP-tasoissa unen aikana. Jokainen ominaisuus mitataan tavalla, joka mahdollistaa mallipohjaisen ennusteen OSA:n olemassaolosta/puuttumisesta. Tällä tekniikalla tutkijat osoittivat pienessä ryhmässä CPAP-hoitoa saaneita OSA-potilaita, että ventilaation takaisinkytkentäsilmukan herkkyys pienenee (ts. silmukan vahvistuksen vähentäminen noin 50 % joko asetatsolamidilla tai hapella vähentää apnea/hypopnea-indeksiä (AHI) puoleen. Mielenkiintoista on, että mallimme antoi meille mahdollisuuden ennustaa, että jos tutkijat antaisivat silmukan vahvistusta vähentävän aineen lisäksi myös lääkkeen, joka nostaa kiihottumiskynnystä vähintään 25 %, tutkijat voisivat mahdollisesti poistaa OSA:n (eikä vain vähentää sen vakavuutta 50%). Tämä on erittäin mielenkiintoista, koska tutkijat ovat jo osoittaneet, että eszopikloni nostaa kiihottumiskynnystä noin 30 % ja se liittyy AHI:n paranemiseen. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole tehty tutkimusta, jossa olisi tutkittu aineen yhdistelmää, joka vähentää silmukan vahvistusta (esim. happi) sellaisella, joka nostaa kiihottumiskynnystä (ts. eszopikloni) OSA:n hoitona.

Selvittääksemme yhdistelmähoidon vaikutuksen kuhunkin neljästä ominaisuudesta ja kuinka ne vaikuttavat OSA:n malliennusteeseemme sekä apnean vaikeusasteeseen. Erityisesti tutkijat arvioivat:

1. OSA:sta vastaavat fysiologiset ominaisuudet:

   1. Nielun anatomia ja sen taipumus romahtaa
   2. Ylempien hengitysteiden laajentamislihasten kyky aktivoida ja avata hengitystiet uudelleen unen aikana (esim. neuromuskulaarinen kompensaatio)
   3. Kiihottumiskynnys unesta (eli hypopneoiden/apneoiden taipumus johtaa kiihottumiseen ja pirstoutuneeseen uneen).
   4. Ilmanvaihdon ohjausjärjestelmän takaisinkytkentäsilmukan vakaus (esim. silmukan vahvistus)
2. OSA:n vakavuus (apnea-hypopneaindeksi (AHI), prosenttiosuus ajasta, jossa hengitys on epävakaa, unen laatu)

SUUNNITTELU:

Yksisokkoutettua satunnaistettua kontrollimallia käytetään. Aluksi osallistujat satunnaistetaan joko hoito- tai plaseboryhmään, jossa heillä on sekä kliininen että tutkimuspolysomnografia (PSG). nämä alkuperäiset PSG:t muodostavat VISIT 1:n nimityksen (katso tulosmittaukset). Kliinisen PSG:n tarkoituksena on määrittää OSA:n vakavuus (ts. AHI). Tutkimus-PSG mittaa neljä fysiologista OSA-ominaisuutta.

Hoitoryhmän aikana molemmissa PSG:issä (ts. kliininen ja tutkimus) osallistujille annetaan eszopiklonia (3 mg suun kautta) otettavaksi ennen nukkumaanmenoa, ja heidät asetetaan happeen koko yön. Plaseboryhmän aikana koehenkilöille annetaan lumelääke ennen nukkumaanmenoa ja laitetaan huoneilmaan nukkuessaan. Osallistujilla on sitten vähintään 1 viikon pesujakso ja he siirtyvät tutkimuksen toiseen osaan, jolloin kliininen ja tutkimus PSG toistetaan; näistä tutkimuksista käytetään nimitystä VISIT 2 (katso tulosmittaukset).