Kombinasjonsterapi for å behandle søvnapné

Obstruktiv søvnapné (OSA) er preget av gjentatt kollaps eller "obstruksjon" av svelgets luftvei under søvn. Disse hindringene resulterer i gjentatte hypopnéer/apnéer og intermitterende hypoksi/hyperkapni, samt økning i sympatisk aktivitet. Slike prosesser forstyrrer normal søvn og svekker nevrokognitiv funksjon, noe som ofte resulterer i overdreven søvnighet på dagtid og redusert livskvalitet. Videre er OSA assosiert med kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, noe som gjør OSA til et stort helseproblem.

Gjeldende bevis tyder på at OSA-patogenesen involverer interaksjoner av minst fire fysiologiske egenskaper som omfatter 1) svelgets anatomi og dens tilbøyelighet til kollaps 2) evnen til de øvre luftveisdilatatormusklene til å aktivere og gjenåpne luftveiene under søvn (dvs. nevromuskulær kompensasjon), 3) arousal-terskelen fra søvn (dvs. tilbøyeligheten til at hypopnéer/apnéer fører til arousal og fragmentert søvn) og 4) stabiliteten til den respiratoriske feedbacksløyfen (dvs. loop gain). Kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) er den vanligste behandlingen for OSA, men det tolereres ofte dårlig; bare ~50 % av pasientene diagnostisert med OSA fortsetter behandlingen utover 3 måneder. Gitt denne begrensningen, har alternative tilnærminger blitt testet og har generelt fokusert på bruk av orale apparater, kirurgi og nylig farmakologiske midler.

Men disse alternative terapiene, når de brukes alene som monoterapi, fjerner sjelden OSA fullstendig. Dette er ikke så overraskende gitt at disse behandlingene først og fremst fokuserer på å korrigere bare én egenskap og ignorerer det faktum at patogenesen til OSA er multifaktoriell. Derfor antar etterforskerne at noen pasienter kan behandles uten CPAP hvis mer enn én egenskap er målrettet (dvs. etterforskerne tar en multifaktoriell behandlingstilnærming). En slik multifaktoriell tilnærming er ikke uvanlig i medisin. Mange lidelser som diabetes, astma, hypertensjon, kreft og kongestiv hjertesvikt behandles med mer enn én medisin eller modalitet. Etter vårt syn er det å gi CPAP til alle OSA-pasienter som å behandle enhver diabetiker med insulin, eller enhver astmatiker med orale steroider - disse behandlingene, som CPAP, tolereres dårlig og ignorerer kompleksiteten til den underliggende biologien.

Etterforskerne publiserte nylig en teknikk som måler de fire egenskapene ved å bruke gjentatte "dråper" i CPAP-nivåer under søvn. Hver egenskap måles på en måte som tillater modellbaserte spådommer om tilstedeværelse/fravær av OSA. Med denne teknikken demonstrerte etterforskerne i en liten gruppe CPAP-behandlede OSA-individer at reduserte følsomheten til den respiratoriske tilbakemeldingssløyfen (dvs. redusere loop gain) med omtrent 50 % med enten acetazolamid eller oksygen reduserer apné/hypopnea index (AHI) med det halve. Interessant nok tillot modellen vår oss å forutsi at hvis etterforskerne i tillegg til et middel som reduserer loop gain, også ga et medikament som øker opphisselsesterskelen med minst 25 %, så kan etterforskerne potensielt avskaffe OSA (i stedet for bare reduser alvorlighetsgraden med 50 %). Dette er av stor interesse gitt at etterforskerne allerede har vist at eszopiklon øker opphisselsesterskelen med omtrent 30 % og er assosiert med en forbedring i AHI. Til dags dato har det imidlertid ikke vært noen studie som har undersøkt kombinasjonen av et middel som reduserer sløyfeforsterkning (dvs. oksygen) med en som øker arousal-terskelen (dvs. eszopiklon) som behandling for OSA.

For å bestemme effekten av kombinasjonsterapi på hver av de fire egenskapene og hvordan de bidrar til vår modellprediksjon av OSA, samt på alvorlighetsgraden av apné. Konkret vil etterforskerne vurdere:

1. De fysiologiske egenskapene som er ansvarlige for OSA:

   1. Faryngeal anatomi og dens tilbøyelighet til kollaps
   2. Evnen til de øvre luftveisdilatatormusklene til å aktivere og gjenåpne luftveiene under søvn (dvs. nevromuskulær kompensasjon)
   3. Arousal-terskel fra søvn (dvs. tilbøyeligheten til at hypopnéer/apnéer fører til opphisselse og fragmentert søvn).
   4. Stabiliteten til det respiratoriske kontrollsystemets tilbakemeldingssløyfe (dvs. loop gain)
2. Alvorlighetsgraden av OSA (apné-hypopnea index (AHI), prosent av tiden med ustabil pust, søvnkvalitet)

STUDERE DESIGN:

Et enkeltblindet randomisert kontrolldesign vil bli brukt. I utgangspunktet vil deltakerne bli randomisert til enten behandlings- eller placeboarmen hvor de vil ha både klinisk og forskningspolysomnografi (PSG); disse første PSG-ene utgjør det som vil bli referert til som BESØK 1 (se resultatmål). Formålet med den kliniske PSG er å bestemme alvorlighetsgraden av OSA (dvs. AHI). Forskningen PSG vil måle de 4 fysiologiske OSA-trekkene.

Under behandlingsarmen, i begge PSG-er (dvs. kliniske og forskningsmessige) deltakerne vil få eszopiklon (3mg gjennom munnen) som de skal ta før sengetid og settes på oksygen hele natten. Under placeboarmen vil forsøkspersonene få en placebo som de skal ta før sengetid og legges på romluft mens de sover. Deltakerne vil da ha en utvaskingsperiode på minst 1 uke og gå over til den andre armen av studien hvor den kliniske og forskningsmessige PSG vil bli gjentatt; disse studiene utgjør det som vil bli referert til som VISIT 2 (se utfallsmål).