Kombinationstherapie zur Behandlung von Schlafapnoe

Obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist durch einen wiederholten Kollaps oder eine „Obstruktion“ der Rachen-Atemwege während des Schlafs gekennzeichnet. Diese Obstruktionen führen zu wiederholten Hypopnoen/Apnoen und intermittierender Hypoxie/Hyperkapnie sowie zu einem Anstieg der sympathischen Aktivität. Solche Prozesse stören den normalen Schlaf und beeinträchtigen die neurokognitive Funktion, was häufig zu übermäßiger Tagesschläfrigkeit und einer verminderten Lebensqualität führt. Darüber hinaus ist OSA mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität verbunden, was OSA zu einem großen Gesundheitsrisiko macht.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die OSA-Pathogenese das Zusammenspiel von mindestens vier physiologischen Merkmalen beinhaltet, darunter 1) die Rachenanatomie und ihre Neigung zum Kollaps, 2) die Fähigkeit der oberen Atemwegsdehnmuskeln, die Atemwege während des Schlafs zu aktivieren und wieder zu öffnen (d. h. neuromuskuläre Kompensation), 3) die Erregungsschwelle aus dem Schlaf (d. h. die Neigung von Hypopnoen/Apnoen, zu Erregung und fragmentiertem Schlaf zu führen) und 4) die Stabilität der ventilatorischen Rückkopplungsschleife (d. h. Schleifenverstärkung). Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) ist die häufigste Behandlung für OSA, wird jedoch oft schlecht vertragen; Nur etwa 50 % der mit OSA diagnostizierten Patienten setzen die Therapie über 3 Monate hinaus fort. Angesichts dieser Einschränkung wurden alternative Ansätze getestet und konzentrierten sich im Allgemeinen auf die Verwendung oraler Apparaturen, chirurgischer Eingriffe und neuerdings auch pharmakologischer Wirkstoffe.

Allerdings beseitigen diese alternativen Therapien, wenn sie allein als Monotherapie angewendet werden, die OSA selten vollständig. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass sich diese Behandlungen in erster Linie auf die Korrektur nur eines Merkmals konzentrieren und die Tatsache außer Acht lassen, dass die Pathogenese von OSA multifaktoriell ist. Daher gehen die Forscher davon aus, dass einige Patienten ohne CPAP behandelt werden könnten, wenn mehr als ein Merkmal angesprochen wird (d. h. die Forscher verfolgen einen multifaktoriellen Behandlungsansatz). Ein solch multifaktorieller Ansatz ist in der Medizin nicht ungewöhnlich. Viele Erkrankungen wie Diabetes, Asthma, Bluthochdruck, Krebs und Herzinsuffizienz werden mit mehr als einem Medikament oder einer Behandlungsmethode behandelt. Unserer Ansicht nach ist die Gabe von CPAP an alle OSA-Patienten so, als würde man jeden Diabetiker mit Insulin oder jeden Asthmatiker mit oralen Steroiden behandeln – diese Behandlungen werden wie CPAP schlecht vertragen und ignorieren die Komplexität der zugrunde liegenden Biologie.

Die Forscher haben kürzlich eine Technik veröffentlicht, die die vier Merkmale anhand wiederholter „Abfälle“ der CPAP-Werte während des Schlafs misst. Jedes Merkmal wird auf eine Weise gemessen, die modellbasierte Vorhersagen über das Vorhandensein/Fehlen von OSA ermöglicht. Mit dieser Technik zeigten die Forscher bei einer kleinen Gruppe von CPAP-behandelten OSA-Patienten, dass die Empfindlichkeit der ventilatorischen Rückkopplungsschleife (d. h. (Reduzierung der Schleifenverstärkung) um etwa 50 % mit entweder Acetazolamid oder Sauerstoff reduziert den Apnoe-/Hypopnoe-Index (AHI) um die Hälfte. Interessanterweise ermöglichte uns unser Modell die Vorhersage, dass die Forscher möglicherweise OSA abschaffen könnten, wenn sie zusätzlich zu einem Wirkstoff, der die Schleifenverstärkung reduziert, auch ein Medikament verabreichten, das die Erregungsschwelle um mindestens 25 % erhöht Reduzieren Sie einfach den Schweregrad um 50 %). Dies ist von großem Interesse, da die Forscher bereits gezeigt haben, dass Eszopiclon die Erregungsschwelle um etwa 30 % erhöht und mit einer Verbesserung des AHI verbunden ist. Bisher gab es jedoch keine Studie, die die Kombination eines Wirkstoffs untersuchte, der die Schleifenverstärkung reduziert (d. h. Sauerstoff) mit einem, das die Erregungsschwelle erhöht (d. h. Eszopiclon) zur Behandlung von OSA.

Um die Wirkung der Kombinationstherapie auf jedes der vier Merkmale zu bestimmen und wie sie zu unserer Modellvorhersage von OSA sowie zum Schweregrad der Apnoe beitragen. Konkret werden die Ermittler Folgendes beurteilen:

1. Die für OSA verantwortlichen physiologischen Merkmale:

   1. Rachenanatomie und ihre Kollapsneigung
   2. Die Fähigkeit der Muskeln zur Erweiterung der oberen Atemwege, die Atemwege während des Schlafs zu aktivieren und wieder zu öffnen (d. h. neuromuskuläre Kompensation)
   3. Erregungsschwelle aus dem Schlaf (d. h. die Neigung von Hypopnoen/Apnoen, zu Erregung und fragmentiertem Schlaf zu führen).
   4. Stabilität der Rückkopplungsschleife des Beatmungskontrollsystems (d. h. Schleifenverstärkung)
2. Der Schweregrad der OSA (Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI), Prozentsatz der Zeit mit instabiler Atmung, Schlafqualität)

STUDIENDESIGN:

Es wird ein einfach verblindetes randomisiertes Kontrolldesign verwendet. Zunächst werden die Teilnehmer randomisiert entweder dem Behandlungs- oder dem Placebo-Arm zugeteilt, wo sie sowohl eine klinische als auch eine Forschungs-Polysomnographie (PSG) erhalten; Diese ersten PSGs bilden das, was als VISIT 1 bezeichnet wird (siehe Ergebnismaße). Der Zweck der klinischen PSG besteht darin, den Schweregrad der OSA (d. h. AHI). Das Forschungs-PSG wird die 4 physiologischen OSA-Merkmale messen.

Während des Behandlungsarms wurde in beiden PSGs (d. h. (Klinik und Forschung) erhalten die Teilnehmer Eszopiclon (3 mg zum Einnehmen) zur Einnahme vor dem Schlafengehen und werden die ganze Nacht über mit Sauerstoff versorgt. Während des Placebo-Arms erhalten die Probanden vor dem Schlafengehen ein Placebo und werden während des Schlafens an die Raumluft gebracht. Anschließend haben die Teilnehmer eine mindestens einwöchige Auswaschphase und wechseln zum anderen Teil der Studie, wobei die klinischen und Forschungs-PSG wiederholt werden. Diese Studien stellen das dar, was als VISIT 2 bezeichnet wird (siehe Ergebnismaße).