Combinatietherapie om slaapapneu te behandelen

Obstructieve slaapapneu (OSA) wordt gekenmerkt door herhaalde ineenstorting of 'obstructie' van de faryngeale luchtweg tijdens de slaap. Deze obstructies resulteren in herhaalde hypopneus/apneus en intermitterende hypoxie/hypercapnie, evenals pieken in sympathische activiteit. Dergelijke processen verstoren de normale slaap en verminderen de neurocognitieve functie, wat vaak resulteert in overmatige slaperigheid overdag en een verminderde kwaliteit van leven. Bovendien wordt OSA in verband gebracht met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, waardoor OSA een groot gezondheidsrisico vormt.

Huidig ​​bewijs suggereert dat OSA-pathogenese de interacties omvat van ten minste vier fysiologische kenmerken, waaronder 1) de faryngeale anatomie en de neiging tot collaps 2) het vermogen van de bovenste luchtwegdilatatorspieren om de luchtweg tijdens de slaap te activeren en te heropenen (d.w.z. neuromusculaire compensatie), 3) de opwindingsdrempel van slaap (d.w.z. de neiging voor hypopneus/apneus om te leiden tot opwinding en gefragmenteerde slaap) en 4) de stabiliteit van de ventilatoire feedback loop (d.w.z. lusversterking). Continue positieve luchtwegdruk (CPAP) is de meest gebruikelijke behandeling voor OSA, maar wordt vaak slecht verdragen; slechts ~ 50% van de patiënten met de diagnose OSA zetten de therapie langer dan 3 maanden voort. Gezien deze beperking zijn alternatieve benaderingen getest en deze zijn over het algemeen gericht op het gebruik van orale hulpmiddelen, chirurgie en meer recentelijk farmacologische middelen.

Deze alternatieve therapieën, als ze alleen als monotherapie worden gebruikt, maken echter zelden een einde aan OSA. Dit is niet zo verwonderlijk gezien het feit dat deze behandelingen zich primair richten op het corrigeren van slechts één eigenschap en voorbijgaan aan het feit dat de pathogenese van OSA multifactorieel is. De onderzoekers veronderstellen dus dat sommige patiënten zonder CPAP zouden kunnen worden behandeld als er meer dan één eigenschap wordt aangevallen (d.w.z. de onderzoekers hanteren een multifactoriële behandelingsbenadering). Een dergelijke multifactoriële benadering is niet ongebruikelijk in de geneeskunde. Veel aandoeningen zoals diabetes, astma, hypertensie, kanker en congestief hartfalen worden behandeld met meer dan één medicatie of modaliteit. Naar onze mening is het geven van CPAP aan alle OSA-patiënten hetzelfde als het behandelen van elke diabetespatiënt met insuline, of elke astmapatiënt met orale steroïden - deze behandelingen worden, net als CPAP, slecht verdragen en negeren de complexiteit van de onderliggende biologie.

De onderzoekers hebben onlangs een techniek gepubliceerd die de vier eigenschappen meet met behulp van herhaalde 'dalingen' in CPAP-niveaus tijdens de slaap. Elk kenmerk wordt gemeten op een manier die op modellen gebaseerde voorspellingen van de aanwezigheid/afwezigheid van OSA mogelijk maakt. Met deze techniek toonden de onderzoekers in een kleine groep met CPAP behandelde OSA-proefpersonen aan dat het verminderen van de gevoeligheid van de ventilatoire feedbacklus (d.w.z. lusversterking verminderen) met ongeveer 50% met acetazolamide of zuurstof vermindert de apneu/hypopneu-index (AHI) met de helft. Interessant is dat ons model ons in staat stelde om de voorspelling te doen dat als de onderzoekers naast een middel dat lusversterking vermindert, ook een medicijn zouden geven dat de opwindingsdrempel met ten minste 25% verhoogt, de onderzoekers mogelijk OSA zouden kunnen afschaffen (in plaats van verminder gewoon de ernst ervan met 50%). Dit is van groot belang aangezien de onderzoekers al hebben aangetoond dat eszopiclon de opwindingsdrempel met ongeveer 30% verhoogt en gepaard gaat met een verbetering van de AHI. Tot op heden is er echter geen onderzoek gedaan naar de combinatie van een middel dat lusversterking vermindert (d.w.z. zuurstof) met een die de opwindingsdrempel verhoogt (d.w.z. eszopiclon) als behandeling voor OSA.

Om het effect van combinatietherapie op elk van de vier kenmerken te bepalen en hoe ze bijdragen aan onze modelvoorspelling van OSA, evenals op de ernst van apneu. Concreet zullen de onderzoekers beoordelen:

1. De fysiologische kenmerken die verantwoordelijk zijn voor OSA:

   1. Faryngeale anatomie en de neiging tot instorting
   2. Het vermogen van de bovenste luchtwegdilatatorspieren om de luchtweg tijdens de slaap te activeren en te heropenen (d.w.z. neuromusculaire compensatie)
   3. Ontwakingsdrempel van slaap (d.w.z. de neiging voor hypopneus/apneus om te leiden tot opwinding en gefragmenteerde slaap).
   4. Stabiliteit van de feedbacklus van het beademingsregelsysteem (d.w.z. lusversterking)
2. De ernst van OSA (apneu-hypopneu-index (AHI), percentage van de tijd met onstabiele ademhaling, slaapkwaliteit)

STUDIE ONTWERP:

Er zal een enkelblind gerandomiseerd controleontwerp worden gebruikt. In eerste instantie zullen de deelnemers worden gerandomiseerd naar de behandelings- of placebo-arm, waar ze zowel een klinische als een onderzoekspolysomnografie (PSG) zullen ondergaan; deze initiële PSG's vormen wat VISIT 1 zal worden genoemd (zie uitkomstmaten). Het doel van de klinische PSG is om de ernst van OSA (d.w.z. AHI). Het onderzoek PSG gaat de 4 fysiologische OSA kenmerken meten.

Tijdens de behandelingsarm, in beide PSG's (d.w.z. klinisch en onderzoek) krijgen deelnemers eszopiclon (3 mg via de mond) om voor het slapengaan in te nemen en krijgen ze de hele nacht zuurstof toegediend. Tijdens de placebo-arm krijgen de proefpersonen een placebo om in te nemen voor het slapen gaan en worden ze in de kamerlucht geplaatst terwijl ze slapen. Deelnemers krijgen dan een wash-outperiode van ten minste 1 week en gaan over naar de andere tak van het onderzoek, waarbij de klinische en onderzoeks-PSG worden herhaald; deze studies vormen wat zal worden aangeduid als VISIT 2 (zie uitkomstmaten).