Terapia combinada para tratar a apneia do sono

A apneia obstrutiva do sono (OSA) é caracterizada pelo colapso repetitivo ou "obstrução" da via aérea faríngea durante o sono. Essas obstruções resultam em hipopnéias/apnéias repetitivas e hipóxia/hipercapnia intermitentes, bem como aumentos na atividade simpática. Tais processos perturbam o sono normal e prejudicam a função neurocognitiva, muitas vezes resultando em sonolência diurna excessiva e diminuição da qualidade de vida. Além disso, a AOS está associada à morbidade e mortalidade cardiovascular, tornando a AOS um grande problema de saúde.

As evidências atuais sugerem que a patogênese da AOS envolve as interações de pelo menos quatro características fisiológicas que compreendem 1) a anatomia faríngea e sua propensão ao colapso 2) a capacidade dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores de ativar e reabrir as vias aéreas durante o sono (i.e. compensação neuromuscular), 3) o limiar de despertar do sono (isto é, a propensão para hipopneias/apneias para levar ao despertar e sono fragmentado) e 4) a estabilidade do ciclo de feedback ventilatório (isto é, ganho de loop). A pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) é o tratamento mais comum para AOS, mas geralmente é mal tolerada; apenas ~50% dos pacientes diagnosticados com AOS continuam a terapia por mais de 3 meses. Dada essa limitação, abordagens alternativas foram testadas e geralmente focadas no uso de aparelhos orais, cirurgia e, mais recentemente, agentes farmacológicos.

No entanto, essas terapias alternativas, quando usadas isoladamente como monoterapia, raramente abolem completamente a AOS. Isso não é tão surpreendente, visto que esses tratamentos se concentram principalmente na correção de apenas uma característica e ignoram o fato de que a patogênese da AOS é multifatorial. Assim, os investigadores levantam a hipótese de que alguns pacientes podem ser tratados sem CPAP se mais de uma característica for visada (ou seja, os investigadores adotam uma abordagem de tratamento multifatorial). Tal abordagem multifatorial não é incomum na Medicina. Muitos distúrbios como diabetes, asma, hipertensão, câncer e insuficiência cardíaca congestiva são tratados com mais de um medicamento ou modalidade. Em nossa opinião, administrar CPAP a todos os pacientes com AOS é como tratar todos os diabéticos com insulina ou todos os asmáticos com esteróides orais - esses tratamentos, como o CPAP, são mal tolerados e ignoram a complexidade da biologia subjacente.

Os pesquisadores publicaram recentemente uma técnica que mede as quatro características usando "quedas" repetidas nos níveis de CPAP durante o sono. Cada característica é medida de forma a permitir previsões baseadas em modelos da presença/ausência de OSA. Com esta técnica, os investigadores demonstraram em um pequeno grupo de indivíduos com AOS tratados com CPAP que a diminuição da sensibilidade do loop de feedback ventilatório (ou seja, reduzindo o ganho de loop) em aproximadamente 50% com acetazolamida ou oxigênio reduz o índice de apneia/hipopneia (IAH) pela metade. Curiosamente, nosso modelo nos permitiu fazer a previsão de que, se, além de um agente que reduz o ganho de loop, os investigadores também administraram um medicamento que aumenta o limiar de excitação em pelo menos 25%, então os investigadores poderiam potencialmente abolir a AOS (em vez de apenas reduza sua gravidade em 50%). Isso é de grande interesse, uma vez que os investigadores já demonstraram que a eszopiclona aumenta o limiar de excitação em aproximadamente 30% e está associada a uma melhora no IAH. No entanto, até o momento não houve nenhum estudo examinando a combinação de um agente que reduza o ganho do loop (ou seja, oxigênio) com um que aumenta o limiar de excitação (i.e. eszopiclona) como tratamento para AOS.

Determinar o efeito da terapia combinada em cada uma das quatro características e como elas contribuem para o nosso modelo de previsão de AOS, bem como na gravidade da apneia. Especificamente, os investigadores avaliarão:

1. Os traços fisiológicos responsáveis ​​pela AOS:

   1. Anatomia faríngea e sua propensão ao colapso
   2. A capacidade dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores de ativar e reabrir as vias aéreas durante o sono (i.e. compensação neuromuscular)
   3. Limiar de despertar do sono (ou seja, a propensão para hipopneias/apneias para levar ao despertar e ao sono fragmentado).
   4. Estabilidade do loop de feedback do sistema de controle ventilatório (ou seja, ganho de loop)
2. A gravidade da AOS (índice de apneia-hipopneia (IAH), porcentagem de tempo com respiração instável, qualidade do sono)

DESIGN DE ESTUDO:

Um projeto de controle randomizado simples-cego será usado. Inicialmente, os participantes serão randomizados para o braço de tratamento ou placebo, onde farão uma polissonografia (PSG) clínica e de pesquisa; esses PSGs iniciais constituem o que será chamado de VISITA 1 (consulte as medidas de resultado). O objetivo da PSG clínica é determinar a gravidade da AOS (ou seja, IAH). A pesquisa PSG medirá os 4 traços fisiológicos da AOS.

Durante o braço de tratamento, em ambos os PSGs (ou seja, clínico e de pesquisa) os participantes receberão eszopiclona (3 mg por via oral) para tomar antes de dormir e serão colocados em oxigênio durante a noite. Durante o braço do placebo, os indivíduos receberão um placebo para tomar antes de dormir e serão colocados no ar ambiente enquanto dormem. Os participantes terão então um período de washout de pelo menos 1 semana e passarão para o outro braço do estudo, no qual a PSG clínica e de pesquisa será repetida; esses estudos constituem o que será chamado de VISIT 2 (ver medidas de resultados).