治疗睡眠呼吸暂停的联合疗法

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的特征是睡眠期间咽部气道反复塌陷或“阻塞”。 这些阻塞导致反复呼吸不足/呼吸暂停和间歇性缺氧/高碳酸血症，以及交感神经活动激增。 这些过程会扰乱正常睡眠并损害神经认知功能，通常会导致白天过度嗜睡和生活质量下降。 此外，OSA 与心血管发病率和死亡率相关，使 OSA 成为主要的健康问题。

目前的证据表明，OSA 发病机制涉及至少四种生理特征的相互作用，包括 1) 咽部解剖结构及其塌陷倾向 2) 上呼吸道扩张肌在睡眠期间激活和重新打开气道的能力（即 神经肌肉补偿），3）睡眠觉醒阈值（即呼吸不足/呼吸暂停导致觉醒和片段化睡眠的倾向）和 4）通气反馈回路的稳定性（即 环路增益）。 持续气道正压通气 (CPAP) 是 OSA 最常见的治疗方法，但通常耐受性较差；只有约 50% 的诊断为 OSA 的患者继续治疗超过 3 个月。 鉴于此限制，已经测试了替代方法，并且通常侧重于使用口腔矫治器、手术和最近的药物制剂。

然而，这些替代疗法在作为单一疗法单独使用时，很少能完全消除 OSA。 这并不奇怪，因为这些治疗主要集中在纠正一个特征上，而忽略了 OSA 的发病机制是多因素的这一事实。 因此，研究人员假设，如果针对不止一种特征（即，研究人员采用多因素治疗方法），一些患者可以在没有 CPAP 的情况下进行治疗。 这种多因素方法在医学中并不罕见。 许多疾病，如糖尿病、哮喘、高血压、癌症和充血性心力衰竭，需要用不止一种药物或方式进行治疗。 在我们看来，为所有 OSA 患者提供 CPAP 就像用胰岛素治疗每位糖尿病患者，或用口服类固醇治疗每位哮喘患者一样——这些治疗与 CPAP 一样，耐受性很差，并且忽略了潜在生物学的复杂性。

研究人员最近发表了一项技术，该技术通过在睡眠期间反复“降低”CPAP 水平来测量这四种特征。 每个特征的测量方式都允许基于模型预测 OSA 的存在/不存在。 通过这种技术，研究人员在一小群接受 CPAP 治疗的 OSA 受试者中证明了降低通气反馈回路（即 使用乙酰唑胺或氧气将环路增益降低约 50% 可将呼吸暂停/呼吸不足指数 (AHI) 降低一半。 有趣的是，我们的模型允许我们做出预测，如果除了降低环路增益的药物外，研究人员还给予一种将唤醒阈值提高至少 25% 的药物，那么研究人员可能会消除 OSA（而不是只需将其严重性降低 50%)。 这是非常有趣的，因为研究人员已经表明，右佐匹克隆将唤醒阈值提高了大约 30%，并且与 AHI 的改善有关。 然而，迄今为止，还没有研究检查降低环路增益的代理组合（即。 氧气）与增加觉醒阈值的氧气（即 eszopiclone）作为治疗 OSA 的药物。

确定联合治疗对四种特征中每一种的影响，以及它们如何有助于我们的 OSA 模型预测以及呼吸暂停严重程度。 具体而言，研究人员将评估：

1. 导致 OSA 的生理特征：

   1. 咽部解剖结构及其塌陷倾向
   2. 上气道扩张肌在睡眠期间激活和重新打开气道的能力（即 神经肌肉代偿）
   3. 睡眠觉醒阈值（即呼吸不足/呼吸暂停导致觉醒和片段化睡眠的倾向）。
   4. 通气控制系统反馈回路的稳定性（即 环路增益）
2. OSA 的严重程度（呼吸暂停低通气指数 (AHI)、呼吸不稳定的时间百分比、睡眠质量）

学习规划：

将使用单盲随机对照设计。 最初，参与者将被随机分配到治疗组或安慰剂组，在那里他们将接受临床和研究多导睡眠图 (PSG)；这些最初的 PSG 构成了所谓的 VISIT 1（见成果措施）。 临床 PSG 的目的是确定 OSA 的严重程度（即 AHI）。 PSG 研究将测量 OSA 的 4 种生理特征。

在治疗组期间，在两个 PSG 中（即 临床和研究）参与者将在睡前服用左旋佐匹克隆（口服 3 毫克）并整晚吸氧。 在安慰剂组期间，受试者将在睡前服用安慰剂，并在他们睡觉时放置在室内空气中。 然后，参与者将有至少 1 周的清除期，并过渡到研究的另一组，从而重复临床和研究 PSG；这些研究构成了所谓的 VISIT 2（见结果测量）。