Terapia di combinazione per il trattamento dell'apnea notturna

L'apnea ostruttiva del sonno (OSA) è caratterizzata da collasso ripetitivo o 'ostruzione' delle vie aeree faringee durante il sonno. Queste ostruzioni provocano ripetute ipopnee/apnea e ipossia/ipercapnia intermittenti, nonché picchi di attività simpatica. Tali processi disturbano il sonno normale e compromettono la funzione neurocognitiva, spesso con conseguente eccessiva sonnolenza diurna e diminuzione della qualità della vita. Inoltre, l'OSA è associata a morbilità e mortalità cardiovascolare, rendendo l'OSA una delle principali preoccupazioni per la salute.

L'evidenza attuale suggerisce che la patogenesi dell'OSA coinvolge le interazioni di almeno quattro tratti fisiologici comprendenti 1) l'anatomia faringea e la sua propensione al collasso 2) la capacità dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori di attivare e riaprire le vie aeree durante il sonno (es. compensazione neuromuscolare), 3) la soglia di risveglio dal sonno (cioè la propensione per ipopnee/apnea a portare a risveglio e sonno frammentato) e 4) la stabilità del circuito di feedback ventilatorio (cioè guadagno di anello). La pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) è il trattamento più comune per l'OSA ma è spesso mal tollerata; solo il 50% circa dei pazienti con diagnosi di OSA continua la terapia oltre i 3 mesi. Data questa limitazione, sono stati testati approcci alternativi e si sono generalmente concentrati sull'uso di apparecchi orali, chirurgia e, più recentemente, agenti farmacologici.

Tuttavia, queste terapie alternative, se utilizzate da sole in monoterapia, raramente aboliscono completamente l'OSA. Questo non è sorprendente dato che questi trattamenti si concentrano principalmente sulla correzione di un solo tratto e ignorano il fatto che la patogenesi dell'OSA è multifattoriale. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che alcuni pazienti potrebbero essere trattati senza CPAP se viene preso di mira più di un tratto (ovvero, i ricercatori adottano un approccio terapeutico multifattoriale). Un simile approccio multifattoriale non è insolito in Medicina. Molti disturbi come il diabete, l'asma, l'ipertensione, il cancro e l'insufficienza cardiaca congestizia sono trattati con più di un farmaco o modalità. A nostro avviso, somministrare la CPAP a tutti i pazienti con OSA è come trattare ogni diabetico con insulina o ogni asmatico con steroidi orali: questi trattamenti, come la CPAP, sono scarsamente tollerati e ignorano la complessità della biologia sottostante.

I ricercatori hanno recentemente pubblicato una tecnica che misura i quattro tratti utilizzando ripetute "cadute" dei livelli di CPAP durante il sonno. Ogni tratto viene misurato in modo da consentire previsioni basate su modelli della presenza/assenza di OSA. Con questa tecnica i ricercatori hanno dimostrato in un piccolo gruppo di soggetti con OSA trattati con CPAP che diminuendo la sensibilità del circuito di feedback ventilatorio (es. riducendo il loop gain) di circa il 50% con acetazolamide o ossigeno riduce della metà l'indice di apnea/ipopnea (AHI). È interessante notare che il nostro modello ci ha permesso di prevedere che se, oltre a un agente che riduce il loop gain, i ricercatori somministrassero anche un farmaco che aumenta la soglia di eccitazione di almeno il 25%, allora i ricercatori potrebbero potenzialmente abolire l'OSA (piuttosto che basta ridurne la gravità del 50%). Ciò è di grande interesse dato che i ricercatori hanno già dimostrato che l'eszopiclone aumenta la soglia di eccitazione di circa il 30% ed è associato a un miglioramento dell'AHI. Tuttavia, ad oggi non è stato condotto alcuno studio che esamini la combinazione di un agente che riduca il loop gain (ad es. ossigeno) con uno che aumenta la soglia di eccitazione (es. eszopiclone) come trattamento per l'OSA.

Determinare l'effetto della terapia di combinazione su ciascuno dei quattro tratti e come contribuiscono alla previsione del nostro modello di OSA, nonché sulla gravità dell'apnea. Nello specifico gli investigatori valuteranno:

1. I tratti fisiologici responsabili dell'OSA:

   1. Anatomia faringea e sua propensione al collasso
   2. La capacità dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori di attivare e riaprire le vie aeree durante il sonno (es. compensazione neuromuscolare)
   3. Soglia di risveglio dal sonno (ovvero la propensione per ipopnee/apnea a portare a risveglio e sonno frammentato).
   4. Stabilità del circuito di feedback del sistema di controllo ventilatorio (ad es. guadagno di anello)
2. La gravità dell'OSA (indice apnea-ipopnea (AHI), percentuale di tempo con respiro instabile, qualità del sonno)

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Verrà utilizzato un disegno di controllo randomizzato in singolo cieco. Inizialmente, i partecipanti saranno randomizzati al braccio di trattamento o placebo dove avranno sia una polisonnografia clinica che di ricerca (PSG); questi PSG iniziali costituiscono quella che verrà chiamata VISITA 1 (vedi misure di esito). Lo scopo del PSG clinico è determinare la gravità dell'OSA (es. AHI). La ricerca PSG misurerà i 4 tratti fisiologici dell'OSA.

Durante il braccio di trattamento, in entrambi i PSG (es. clinici e di ricerca) i partecipanti riceveranno eszopiclone (3 mg per via orale) da assumere prima di coricarsi e saranno sottoposti a ossigeno per tutta la notte. Durante il braccio placebo, ai soggetti verrà somministrato un placebo da assumere prima di coricarsi e posto nell'aria della stanza mentre dormono. I partecipanti avranno quindi almeno un periodo di washout di 1 settimana e passeranno all'altro braccio dello studio in cui verrà ripetuto il PSG clinico e di ricerca; questi studi costituiscono ciò che verrà chiamato VISITA 2 (vedi misure di esito).