Kombinovaná terapie k léčbě spánkové apnoe

Obstrukční spánková apnoe (OSA) je charakterizována opakovaným kolapsem nebo „obstrukcí“ faryngálních dýchacích cest během spánku. Tyto obstrukce mají za následek opakující se hypopnoe/apnoe a intermitentní hypoxii/hyperkapnii, stejně jako nárůsty sympatické aktivity. Takové procesy narušují normální spánek a zhoršují neurokognitivní funkce, což často vede k nadměrné denní ospalosti a snížené kvalitě života. Kromě toho je OSA spojena s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, což z OSA činí hlavní zdravotní problém.

Současné důkazy naznačují, že patogeneze OSA zahrnuje interakce alespoň čtyř fyziologických rysů zahrnujících 1) anatomii hltanu a jeho sklon ke kolapsu 2) schopnost dilatačních svalů horních cest dýchacích aktivovat a znovu otevřít dýchací cesty během spánku (tj. neuromuskulární kompenzace), 3) práh vzrušení ze spánku (tj. sklon k hypopnoe/apnoe vést k vzrušení a fragmentovanému spánku) a 4) stabilita ventilační zpětnovazební smyčky (tj. zisk smyčky). Kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP) je nejběžnější léčbou OSA, ale často je špatně tolerován; pouze ~50 % pacientů s diagnózou OSA pokračuje v léčbě déle než 3 měsíce. Vzhledem k tomuto omezení byly testovány alternativní přístupy, které se obecně zaměřily na použití orálních pomůcek, chirurgických zákroků a v poslední době farmakologických činidel.

Avšak tyto alternativní terapie, pokud jsou použity samostatně jako monoterapie, zřídka zcela ruší OSA. To není tak překvapivé vzhledem k tomu, že tato léčba se primárně zaměřuje na nápravu pouze jednoho rysu a ignoruje skutečnost, že patogeneze OSA je multifaktoriální. Vyšetřovatelé tedy předpokládají, že někteří pacienti by mohli být léčeni bez CPAP, pokud je zacíleno na více než jeden rys (tj. vyšetřovatelé používají multifaktorový léčebný přístup). Takový multifaktoriální přístup není v medicíně neobvyklý. Mnoho poruch, jako je diabetes, astma, hypertenze, rakovina a městnavé srdeční selhání, se léčí více než jedním lékem nebo modalitou. Podle našeho názoru je podávání CPAP všem pacientům s OSA jako léčení každého diabetika inzulinem nebo každého astmatika perorálními steroidy – tato léčba, stejně jako CPAP, je špatně tolerována a ignoruje složitost základní biologie.

Vyšetřovatelé nedávno zveřejnili techniku, která měří čtyři vlastnosti pomocí opakovaných „poklesů“ hladin CPAP během spánku. Každý rys je měřen způsobem, který umožňuje modelově založené predikce přítomnosti/nepřítomnosti OSA. Pomocí této techniky výzkumníci prokázali na malé skupině pacientů s OSA léčených CPAP, že snížení citlivosti ventilační zpětnovazební smyčky (tj. snížení zisku smyčky) přibližně o 50 % buď acetazolamidem nebo kyslíkem snižuje index apnoe/hypopnoe (AHI) na polovinu. Je zajímavé, že náš model nám umožnil předpovědět, že pokud kromě látky, která snižuje zisk smyčky, podali vyšetřovatelé také lék, který zvyšuje práh vzrušení alespoň o 25 %, pak by vyšetřovatelé mohli potenciálně zrušit OSA (spíše než stačí snížit jeho závažnost o 50 %). To je velmi zajímavé vzhledem k tomu, že výzkumníci již prokázali, že eszopiklon zvyšuje práh vzrušení přibližně o 30 % a je spojen se zlepšením AHI. Dosud však nebyla provedena žádná studie zkoumající kombinaci činidla, které snižuje zisk smyčky (tj. kyslík) s takovou, která zvyšuje práh vzrušení (tj. eszopiklon) jako léčba OSA.

Stanovit účinek kombinované terapie na každý ze čtyř rysů a jak přispívají k naší modelové predikci OSA a také na závažnost apnoe. Konkrétně vyšetřovatelé posoudí:

1. Fyziologické znaky zodpovědné za OSA:

   1. Faryngeální anatomie a její sklon ke kolapsu
   2. Schopnost dilatačních svalů horních cest dýchacích aktivovat a znovu otevřít dýchací cesty během spánku (tj. nervosvalová kompenzace)
   3. Práh vzrušení ze spánku (tj. sklon k hypopnoe/apnoe vést k vzrušení a fragmentovanému spánku).
   4. Stabilita zpětnovazební smyčky ventilačního řídicího systému (tj. zisk smyčky)
2. Závažnost OSA (index apnoe-hypopnoe (AHI), procento času s nestabilním dýcháním, kvalita spánku)

STUDOVAT DESIGN:

Bude použit jednoduše zaslepený randomizovaný kontrolní design. Zpočátku budou účastníci randomizováni do ramene s léčbou nebo placeba, kde budou mít klinickou i výzkumnou polysomnografii (PSG); tyto počáteční PSG tvoří to, co se bude označovat jako NÁVŠTĚVA 1 (viz výsledná opatření). Účelem klinického PSG je určit závažnost OSA (tj. AHI). Výzkumný PSG bude měřit 4 fyziologické rysy OSA.

Během léčebné větve v obou PSG (tj. klinickým a výzkumným) účastníkům bude podán eszopiklon (3 mg ústy), který si vezmou před spaním, a budou napojeni na kyslík po celou noc. Během ramene s placebem bude subjektům podáváno placebo, které si vezme před spaním a během spánku bude umístěno na vzduch v místnosti. Účastníci pak budou mít alespoň 1 týdenní vymývací období a přejdou do druhé větve studie, přičemž se bude opakovat klinická a výzkumná PSG; tyto studie tvoří to, co bude označováno jako VISIT 2 (viz výsledky měření).