Kombinationsterapi för att behandla sömnapné

Obstruktiv sömnapné (OSA) kännetecknas av upprepad kollaps eller "obstruktion" av svalgets luftvägar under sömnen. Dessa hinder resulterar i upprepade hypopnéer/apnéer och intermittent hypoxi/hyperkapni, såväl som ökningar av sympatisk aktivitet. Sådana processer stör den normala sömnen och försämrar neurokognitiv funktion, vilket ofta resulterar i överdriven sömnighet under dagen och minskad livskvalitet. Dessutom är OSA associerat med kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet, vilket gör OSA till ett stort hälsoproblem.

Aktuella bevis tyder på att OSA-patogenes involverar interaktioner av minst fyra fysiologiska egenskaper som omfattar 1) svalgets anatomi och dess benägenhet att kollapsa 2) förmågan hos de övre luftvägsdilatatormusklerna att aktivera och återöppna luftvägarna under sömnen (dvs. neuromuskulär kompensation), 3) upphetsningströskeln från sömn (d.v.s. benägenheten för hypopnéer/apnéer att leda till upphetsning och fragmenterad sömn) och 4) stabiliteten hos den ventilatoriska återkopplingsslingan (dvs. loopförstärkning). Kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) är den vanligaste behandlingen för OSA men det tolereras ofta dåligt; endast ~50 % av patienterna med diagnosen OSA fortsätter behandlingen längre än 3 månader. Med tanke på denna begränsning har alternativa tillvägagångssätt testats och har generellt fokuserat på användningen av orala apparater, kirurgi och på senare tid farmakologiska medel.

Men dessa alternativa terapier, när de används ensamma som monoterapi, avskaffar sällan OSA helt. Detta är inte så förvånande med tanke på att dessa behandlingar främst fokuserar på att korrigera endast en egenskap och ignorerar det faktum att patogenesen av OSA är multifaktoriell. Således antar utredarna att vissa patienter skulle kunna behandlas utan CPAP om mer än en egenskap är målinriktad (dvs utredarna använder en multifaktoriell behandlingsmetod). Ett sådant multifaktoriellt tillvägagångssätt är inte ovanligt inom medicin. Många sjukdomar som diabetes, astma, högt blodtryck, cancer och hjärtsvikt behandlas med mer än en medicin eller modalitet. Enligt vår uppfattning är att ge CPAP till alla OSA-patienter som att behandla varje diabetiker med insulin, eller varje astmatiker med orala steroider - dessa behandlingar, som CPAP, tolereras dåligt och ignorerar komplexiteten i den underliggande biologin.

Utredarna publicerade nyligen en teknik som mäter de fyra egenskaperna med hjälp av upprepade "droppar" i CPAP-nivåer under sömnen. Varje egenskap mäts på ett sätt som tillåter modellbaserade förutsägelser av närvaron/frånvaron av OSA. Med denna teknik visade utredarna i en liten grupp av CPAP-behandlade OSA-patienter att minska känsligheten hos den respiratoriska återkopplingsslingan (dvs. minskning av loop gain) med cirka 50 % med antingen acetazolamid eller syre reducerar apné/hypopnéindex (AHI) med hälften. Intressant nog tillät vår modell oss att göra förutsägelsen att om utredarna, förutom ett medel som minskar loop gain, även gav ett läkemedel som ökar upphetsningströskeln med minst 25 %, så skulle utredarna potentiellt kunna avskaffa OSA (snarare än minska bara dess svårighetsgrad med 50 %). Detta är av stort intresse med tanke på att utredarna redan har visat att eszopiklon ökar upphetsningströskeln med cirka 30 % och är förknippad med en förbättring av AHI. Men hittills har det inte gjorts någon studie som undersöker kombinationen av ett medel som minskar loopförstärkningen (dvs. syre) med en som ökar upphetsningströskeln (dvs. eszopiklon) som behandling för OSA.

För att bestämma effekten av kombinationsterapi på var och en av de fyra egenskaperna och hur de bidrar till vår modellförutsägelse av OSA, såväl som på apnéens svårighetsgrad. Utredarna kommer specifikt att bedöma:

1. De fysiologiska egenskaperna som är ansvariga för OSA:

   1. Faryngeal anatomi och dess benägenhet att kollapsa
   2. Förmågan hos de övre luftvägsdilatatormusklerna att aktivera och återöppna luftvägarna under sömnen (dvs. neuromuskulär kompensation)
   3. Upphetsningströskel från sömn (d.v.s. benägenheten för hypopnéer/apnéer att leda till upphetsning och fragmenterad sömn).
   4. Stabiliteten hos det ventilatoriska styrsystemets återkopplingsslinga (dvs. loop gain)
2. Svårighetsgraden av OSA (apné-hypopnéindex (AHI), procent av tiden med instabil andning, sömnkvalitet)

STUDERA DESIGN:

En enkelblindad randomiserad kontrolldesign kommer att användas. Inledningsvis kommer deltagarna att randomiseras till antingen behandlings- eller placeboarmen där de kommer att ha både klinisk och forskningspolysomnografi (PSG); dessa initiala PSG utgör vad som kommer att kallas BESÖK 1 (se resultatmått). Syftet med den kliniska PSG är att fastställa svårighetsgraden av OSA (dvs. AHI). Forskningen PSG kommer att mäta de 4 fysiologiska OSA-egenskaperna.

Under behandlingsarmen, i båda PSG (dvs. kliniska och forskningsmässiga) deltagarna kommer att ges eszopiklon (3 mg genom munnen) att ta före sänggåendet och läggas på syrgas hela natten. Under placeboarmen kommer försökspersonerna att få en placebo att ta före sänggåendet och placeras i rumsluften medan de sover. Deltagarna kommer sedan att ha minst en veckas tvättperiod och gå över till den andra grenen av studien varvid den kliniska och forsknings-PSG kommer att upprepas; dessa studier utgör vad som kommer att kallas VISIT 2 (se resultatmått).