Kombinationsterapi til behandling af søvnapnø

Obstruktiv søvnapnø (OSA) er karakteriseret ved gentagne kollaps eller 'obstruktion' af pharyngeal luftveje under søvn. Disse obstruktioner resulterer i gentagne hypopnøer/apnøer og intermitterende hypoksi/hypercapni, såvel som stigninger i sympatisk aktivitet. Sådanne processer forstyrrer normal søvn og forringer neurokognitiv funktion, hvilket ofte resulterer i overdreven søvnighed i dagtimerne og nedsat livskvalitet. Desuden er OSA forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed, hvilket gør OSA til et stort sundhedsproblem.

Aktuelle beviser tyder på, at OSA-patogenese involverer interaktioner af mindst fire fysiologiske egenskaber, der omfatter 1) svælgens anatomi og dens tilbøjelighed til at kollapse 2) evnen af ​​de øvre luftvejsdilatatormuskler til at aktivere og genåbne luftvejene under søvn (dvs. neuromuskulær kompensation), 3) arousal-tærsklen fra søvn (dvs. tilbøjeligheden til, at hypopnøer/apnøer fører til arousal og fragmenteret søvn) og 4) stabiliteten af ​​den ventilatoriske feedback-loop (dvs. sløjfeforstærkning). Kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) er den mest almindelige behandling for OSA, men det tolereres ofte dårligt; kun ~50 % af patienter diagnosticeret med OSA fortsætter behandlingen ud over 3 måneder. I betragtning af denne begrænsning er alternative tilgange blevet testet og har generelt fokuseret på brugen af ​​orale apparater, kirurgi og på det seneste farmakologiske midler.

Disse alternative terapier afskaffer imidlertid sjældent OSA fuldstændigt, når de anvendes alene som monoterapi. Dette er ikke så overraskende, da disse behandlinger primært fokuserer på kun at korrigere én egenskab og ignorerer det faktum, at patogenesen af ​​OSA er multifaktoriel. Efterforskerne antager således, at nogle patienter kan behandles uden CPAP, hvis mere end én egenskab er målrettet (dvs. efterforskerne tager en multifaktoriel behandlingstilgang). En sådan multifaktoriel tilgang er ikke usædvanlig i medicin. Mange lidelser såsom diabetes, astma, hypertension, kræft og kongestiv hjertesvigt behandles med mere end én medicin eller modalitet. Efter vores opfattelse er det at give CPAP til alle OSA-patienter som at behandle enhver diabetiker med insulin eller enhver astmatiker med orale steroider - disse behandlinger, ligesom CPAP, tolereres dårligt og ignorerer kompleksiteten af ​​den underliggende biologi.

Efterforskerne offentliggjorde for nylig en teknik, der måler de fire træk ved hjælp af gentagne 'dråber' i CPAP-niveauer under søvn. Hver egenskab måles på en måde, der tillader modelbaserede forudsigelser af tilstedeværelse/fravær af OSA. Med denne teknik påviste efterforskerne i en lille gruppe af CPAP-behandlede OSA-personer, at reducerede følsomheden af ​​den ventilatoriske feedback-sløjfe (dvs. reduktion af loop gain) med ca. 50 % med enten acetazolamid eller oxygen reducerer apnø/hypopnø-indekset (AHI) med det halve. Interessant nok tillod vores model os at komme med den forudsigelse, at hvis efterforskerne ud over et middel, der reducerer loop gain, også gav et lægemiddel, der øger ophidselsestærsklen med mindst 25 %, så kunne efterforskerne potentielt afskaffe OSA (i stedet for bare reducere dens sværhedsgrad med 50 %). Dette er af stor interesse i betragtning af, at efterforskerne allerede har vist, at eszopiclon øger arousal-tærsklen med ca. 30% og er forbundet med en forbedring af AHI. Til dato har der dog ikke været nogen undersøgelse, der har undersøgt kombinationen af ​​et middel, der reducerer loop gain (dvs. oxygen) med en, der øger arousal-tærsklen (dvs. eszopiclon) som behandling for OSA.

At bestemme effekten af ​​kombinationsterapi på hver af de fire egenskaber, og hvordan de bidrager til vores modelforudsigelse af OSA, såvel som på apnøens sværhedsgrad. Konkret vil efterforskerne vurdere:

1. De fysiologiske egenskaber, der er ansvarlige for OSA:

   1. Pharyngeal anatomi og dens tilbøjelighed til at kollapse
   2. De øvre luftvejsdilatatormusklers evne til at aktivere og genåbne luftvejene under søvn (dvs. neuromuskulær kompensation)
   3. Arousal-tærskel fra søvn (dvs. tilbøjeligheden til, at hypopnøer/apnøer fører til arousal og fragmenteret søvn).
   4. Stabilitet af det ventilatoriske kontrolsystems feedback-sløjfe (dvs. loop gain)
2. Sværhedsgraden af ​​OSA (apnø-hypopnø-indeks (AHI), procent af tiden med ustabil vejrtrækning, søvnkvalitet)

STUDERE DESIGN:

Et enkelt-blindet randomiseret kontroldesign vil blive brugt. Indledningsvis vil deltagerne blive randomiseret til enten behandlings- eller placeboarmen, hvor de vil have både en klinisk og forskningsmæssig polysomnografi (PSG); disse indledende PSG'er udgør det, der vil blive omtalt som VISIT 1 (se resultatmål). Formålet med den kliniske PSG er at bestemme sværhedsgraden af ​​OSA (dvs. AHI). Forskningen PSG vil måle de 4 fysiologiske OSA-træk.

Under behandlingsarmen i begge PSG'er (dvs. kliniske og forskningsmæssige) deltagere vil få eszopiclon (3 mg gennem munden) til at tage før sengetid og blive sat på ilt hele natten. Under placebo-armen vil forsøgspersonerne få en placebo, som de skal tage før sengetid og placeres på værelsesluften, mens de sover. Deltagerne vil derefter have en udvaskningsperiode på mindst 1 uge og gå over til den anden del af undersøgelsen, hvorved den kliniske og forskningsmæssige PSG vil blive gentaget; disse undersøgelser udgør det, der vil blive omtalt som VISIT 2 (se resultatmål).