フルピルチンの薬物動態、代謝および鎮痛効果

フルピルチンは中枢性鎮痛薬です。 フルピルチンは比較的低用量でマウスのモルヒネ誘発尾現象に拮抗するため、その作用機序はアヘン剤とは明らかに異なります。 この薬物は関連する麻酔作用を発揮せず、動物のプロスタグランジン形成に対してわずかな阻害効果しかありません。 主要な作用機序として、下行性ノルアドレナリン作動性ニューロン経路の活性化が議論されており、それによって、脊髄、皮質下、および皮質の脳領域に対する求心性侵害受容刺激が阻害されます。 最近、フルピルチンがニューロンのカリウムチャネルを選択的に開くことにより、機能的な NMDA 受容体拮抗特性を示すことが示されました。

化学構造がフルピルチン (ピリミジン環の代わりに芳香環) とわずかに異なる抗けいれん薬レチガビンは、ヒトで強力なグルクロン酸抱合および N-アセチル化を受けます。 インビトロでは、レチガビンは組換えウリジングルコロノシルトランスフェラーゼ (UGT) 1A1、1A3、1A4、および 1A9 の基質です。 ただし、レチガビンの配置は頻繁な UGT1A1*28 多型 (Gilbert-Meulengracht 症候群) の影響を受けませんでしたが、N-アセチルトランスフェラーゼ 2 (NAT2) の多型はレチガビンの配置に大きな変化をもたらしました。

レチガビンと同様に、フルピルチンのカルバメート基はカルボキシルエステラーゼによって加水分解されます。 脱カルバミル化された生成物は、N-アセチル化を受けて主要代謝物 D13223 を形成します。 このアセチル化は、組換えヒト NAT2 と NAT1 の両方によって in vitro で触媒されます。 さらに、ペルオキシダーゼによって触媒されるフルピルチンおよび D13223 の比較的安定なキノンジイミンは、インビトロ実験で検出可能でした。 ヒトにフルピルチンを繰り返し経口投与したところ、キノンジイミンとそれらのグルタチオン付加物がメルカプツール酸抱合体の形で検出された。

したがって、グルタチオン S-トランスフェラーゼ (GST) を介したグルタチオンとの抱合によって解毒される中間体として、反応性の高いジイミンラジカルが現れる可能性があるという仮説を立てています。 ジイミン中間体は、アセトアミノフェンの中間体で示されるように、細胞毒性、遺伝毒性、発がん性が高いことが知られています。 アセトアミノフェンと同様に、GSTP1 はフルピルチン中間体の解毒にも関与するアイソフォームである可能性があります。

私たちの仮説によると、肝細胞におけるジイミン構造を持つ毒性中間体の正味の出現は、NAT1 / NAT2、UGT、およびGSTP1の活性に依存しています。 NAT2、UGT1A1、および GSTP1 は高度に多型性の酵素であるため、フルピルチンの肝毒性のリスクは、薬物で治療される被験者の遺伝子型に依存する可能性があります。

私たちの臨床研究は、NAT2、UGT1A1、およびGSTP1の多型がフルピルチンの体内動態と鎮痛効果に大きな影響を与える可能性があるかどうか、および遺伝的背景が有毒な中間体とその安定な末端コンジュゲートの出現のリスクがあるかどうかを確認するために開始されました。