Farmacokinetiek, metabolisme en analgetische effecten van flupirtine
Farmacokinetiek, metabolisme en analgetische effecten van flupirtine na intraveneuze, enkelvoudige dosis en chronische orale toediening bij gezonde proefpersonen gegenotypeerd voor NAT2, UGT1A1 en GSTP1
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Flupirtine is een centraal werkend analgeticum. Het werkingsmechanisme ervan verschilt duidelijk van dat van opiaten omdat flupirtine het door morfine geïnduceerde staartverschijnsel bij muizen in relatief lage doses antagoneert. Het geneesmiddel oefent geen relevante anesthetische werking uit en heeft slechts een licht remmend effect op de vorming van prostaglandine bij dieren. Als belangrijkste werkingsmechanisme wordt de activering van dalende noradrenerge neuronale routes besproken, waardoor afferente nociceptieve stimuli op spinale, subcorticale en corticale hersengebieden worden geremd. Onlangs is aangetoond dat flupirtine functionele NMDA-receptorantagonistische eigenschappen vertoont door selectief het neuronale kaliumkanaal te openen.
Het anticonvulsivum retigabine, waarvan de chemische structuur maar weinig verschilt van flupirtine (aromatische ring in plaats van de pyrimidinering), wordt bij de mens onderworpen aan intensieve glucuronidering en N-acetylering. In vitro is retigabine een substraat van de recombinant uridineglucoronosyltransferase (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 en 1A9. De dispositie van retigabine werd echter niet beïnvloed door het frequente UGT1A1*28-polymorfisme (syndroom van Gilbert-Meulengracht), terwijl het polymorfisme van N-acetyltransferase 2 (NAT2) resulteerde in significante veranderingen in de dispositie van retigabine.
Net als bij retigabine wordt de carbamaatgroep van flupirtine gehydrolyseerd door carboxylesterasen. Het gedecarbamylateerde product ondergaat N-acetylering om de belangrijkste metaboliet D13223 te vormen. Deze acetylering wordt in vitro gekatalyseerd door zowel recombinant humaan NAT2 als NAT1. Bovendien waren relatief stabiele chinon-diimines voor flupirtine en D13223 zoals gekatalyseerd door peroxidasen detecteerbaar in in-vitro-experimenten. Na herhaalde orale toediening van flupirtine bij de mens werden chinondiimines en glutathionadducten daarvan in de vorm van mercaptuurzuurconjugaten gedetecteerd.
Daarom veronderstellen we dat zeer reactieve diimine-radicalen kunnen verschijnen als tussenproducten die worden ontgift door conjugatie met glutathion via een glutathion S-transferase (GST). Van diimine-tussenproducten is bekend dat ze een hoge celtoxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniteit hebben, zoals aangetoond voor de tussenproducten van paracetamol. Naar analogie van paracetamol zou de GSTP1 de isovorm kunnen zijn die ook betrokken is bij de ontgifting van flupirtine-tussenproducten.
Volgens onze hypothese is de netto verschijning van toxische tussenproducten met diiminestructuur in hepatocyten afhankelijk van de activiteit van NAT1/NAT2, UGT's en GSTP1. Omdat NAT2, UGT1A1 en GSTP1 zeer polymorfe enzymen zijn, kan het risico op hepatotoxiciteit door flupirtine afhankelijk zijn van het genotype van de proefpersonen die met het geneesmiddel worden behandeld.
Onze klinische studie werd gestart om te bevestigen of polymorfismen van NAT2, UGT1A1 en GSTP1 de dispositie en het analgetische effect van flupirtine significant kunnen beïnvloeden en of de genetische achtergrond een risico vormt voor het verschijnen van toxische tussenproducten en de stabiele terminale conjugaten.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Duitsland, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- leeftijd: 18 - 45 jaar
- geslacht en genetica: mannelijk en vrouwelijk gegenotypeerd voor NAT2, UGT1A1 en GSTP1
- etnische afkomst: blanken
- lichaamsgewicht: 19 - 27 kg/m²
- goede gezondheid, zoals blijkt uit de resultaten van het klinisch onderzoek, het ECG en de laboratoriumcontrole, die door de klinisch onderzoeker worden beoordeeld als niet klinisch relevant afwijkend van de normale toestand
- schriftelijke geïnformeerde toestemming
Uitsluitingscriteria:
- bestaande hart- of hematologische aandoeningen en/of pathologische bevindingen die de veiligheid, het farmacodynamische effect en/of de farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren
- bestaande of verdere obstructieve longziekte (bijv. bronchiale astma)
- myasthenia gravis
- bestaande lever- en nieraandoeningen en/of pathologische bevindingen die de veiligheid, het farmacodynamische effect en/of de farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren
- bestaande gastro-intestinale aandoeningen en/of pathologische bevindingen die de veiligheid, het farmacodynamische effect en/of de farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren
- acute of chronische ziekten die de opname of het metabolisme van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden
- voorgeschiedenis van een ernstige psychische stoornis
- drugs- of alcoholverslaving
- positieve drugsscreening of -alleen in verdacht geval- positieve alcoholtest
- rokers van 10 of meer sigaretten per dag
- positieve screeningsuitslagen voor HIV, HBV en HCV
- vrijwilligers die een dieet volgen dat de farmacokinetiek van het geneesmiddel kan beïnvloeden (vegetarisch)
- zware thee- of koffiedrinkers (meer dan 1l per dag)
- lactatie- en zwangerschapstest positief of niet uitgevoerd
- vrijwilligers waarvan wordt vermoed of bekend is dat ze de instructies niet opvolgen
- vrijwilligers die de schriftelijke en mondelinge instructies niet kunnen begrijpen, in het bijzonder met betrekking tot de risico's en ongemakken waaraan ze zullen worden blootgesteld als gevolg van hun deelname aan het onderzoek
- vrijwilligers die vatbaar zijn voor orthostatische ontregeling, flauwvallen of black-outs
- bloeddonatie of ander bloedverlies van meer dan 400 ml binnen de laatste 12 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek
- deelname aan een klinische proef gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan de start van de studie
- minder dan 14 dagen na de laatste acute ziekte
- elke systemisch beschikbare medicatie binnen 4 weken voorafgaand aan de beoogde eerste toediening, tenzij, vanwege de terminale eliminatiehalfwaardetijd, volledige eliminatie uit het lichaam kan worden aangenomen voor het geneesmiddel en/of zijn primaire metabolieten (behalve orale anticonceptiva)
- herhaald gebruik van geneesmiddelen gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan de beoogde eerste toediening, wat de biotransformatie in de lever kan beïnvloeden (bijv. barbituraten, cimetidine, fenytoïne, rifampicine)
- herhaald gebruik van geneesmiddelen gedurende de laatste 2 weken voorafgaand aan de beoogde eerste toediening die de absorptie beïnvloeden (bijv. laxeermiddelen, metoclopramide, loperamide, antacida, H2-receptorantagonisten)
- inname van grapefruit met voedsel of drank binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening
- bekende allergische reacties op de gebruikte actieve ingrediënten of op bestanddelen van het farmaceutische preparaat
- proefpersonen met ernstige allergieën of meerdere geneesmiddelenallergieën
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: flupirtine per os enkele dosis
100 mg flupirtine per os, farmacokinetiek van flupirtine, induceert vertraagde aanvang van spierpijn (DOMS), elektrische pijnmeting
|
Toediening van 100 mg flupirtine per os (1 capsule Kadadolon®)
Andere namen:
Het DOMS-oefeningsprotocol bestaat uit twee sets van 50 concentrische/excentrische samentrekkingen van de kuitspieren van één been met daartussen een rust van 5 minuten.
De oefening wordt 22-26 uur voorafgaand aan medicatie uitgevoerd.
Voor pijnmetingen wordt spierpijn gestimuleerd door 30 s op de tenen van één been te gaan staan, wat een vernauwing van de aangedane kuitspieren vereist.
Het andere been wordt opgetild en de proefpersonen mogen zich vasthouden aan een tafel om hun evenwicht te bewaren.
De pijnintensiteit tijdens deze stimulatie wordt vervolgens beoordeeld door middel van een 10 cm visuele analoge schaal (VAS).
De VAS wordt uitgebreid van "geen pijn" naar "ondraaglijke pijn" met een precisie van 1 mm.
De stimulatie wordt herhaald met het andere been.
De volgorde van de benen wordt willekeurig gekozen.
Er is beschreven dat de methode gevoelig is voor het kwantificeren van analgetische opioïde-effecten. Pijnlijke elektrische prikkels met sinusgolven van 5 Hz (verhoging van de intensiteit met 0,2 mA/s, van 0 tot 20 mA), die voornamelijk C-vezels activeren, worden toegediend via twee gouden elektroden die op de mediale en laterale zijde van het distale falangeale gewricht zijn geplaatst ( middelvinger van de linkerhand als standaard testplaats). Tijdens het testen houden proefpersonen een knop ingedrukt totdat ze de pijn ondraaglijk vinden en onderbreken de stroom door de knop los te laten. De elektrische stroom waarbij dit gebeurde wordt gedefinieerd als pijntolerantie, de doelparameter van dit pijnmodel. Elke waarde van pijntolerantie is de mediaan van vijf opeenvolgende metingen, verkregen met een interval van 1 minuut. |
|
Actieve vergelijker: flupirtine intraveneus
100 mg flupirtine intraveneus, farmacokinetiek van flupirtine, induceert vertraagd begin van spierpijn (DOMS), elektrische pijnmeting
|
Het DOMS-oefeningsprotocol bestaat uit twee sets van 50 concentrische/excentrische samentrekkingen van de kuitspieren van één been met daartussen een rust van 5 minuten.
De oefening wordt 22-26 uur voorafgaand aan medicatie uitgevoerd.
Voor pijnmetingen wordt spierpijn gestimuleerd door 30 s op de tenen van één been te gaan staan, wat een vernauwing van de aangedane kuitspieren vereist.
Het andere been wordt opgetild en de proefpersonen mogen zich vasthouden aan een tafel om hun evenwicht te bewaren.
De pijnintensiteit tijdens deze stimulatie wordt vervolgens beoordeeld door middel van een 10 cm visuele analoge schaal (VAS).
De VAS wordt uitgebreid van "geen pijn" naar "ondraaglijke pijn" met een precisie van 1 mm.
De stimulatie wordt herhaald met het andere been.
De volgorde van de benen wordt willekeurig gekozen.
Er is beschreven dat de methode gevoelig is voor het kwantificeren van analgetische opioïde-effecten. Pijnlijke elektrische prikkels met sinusgolven van 5 Hz (verhoging van de intensiteit met 0,2 mA/s, van 0 tot 20 mA), die voornamelijk C-vezels activeren, worden toegediend via twee gouden elektroden die op de mediale en laterale zijde van het distale falangeale gewricht zijn geplaatst ( middelvinger van de linkerhand als standaard testplaats). Tijdens het testen houden proefpersonen een knop ingedrukt totdat ze de pijn ondraaglijk vinden en onderbreken de stroom door de knop los te laten. De elektrische stroom waarbij dit gebeurde wordt gedefinieerd als pijntolerantie, de doelparameter van dit pijnmodel. Elke waarde van pijntolerantie is de mediaan van vijf opeenvolgende metingen, verkregen met een interval van 1 minuut.
Toediening van 100 mg flupirtine intraveneus (3 mg oplossing intraveneus, 1 flacon Kadadolon® inject)
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: flupirtine per os stabiele toestand
400 mg flupirtine per os, farmacokinetiek van flupirtine, elektrische pijnmeting
|
Er is beschreven dat de methode gevoelig is voor het kwantificeren van analgetische opioïde-effecten. Pijnlijke elektrische prikkels met sinusgolven van 5 Hz (verhoging van de intensiteit met 0,2 mA/s, van 0 tot 20 mA), die voornamelijk C-vezels activeren, worden toegediend via twee gouden elektroden die op de mediale en laterale zijde van het distale falangeale gewricht zijn geplaatst ( middelvinger van de linkerhand als standaard testplaats). Tijdens het testen houden proefpersonen een knop ingedrukt totdat ze de pijn ondraaglijk vinden en onderbreken de stroom door de knop los te laten. De elektrische stroom waarbij dit gebeurde wordt gedefinieerd als pijntolerantie, de doelparameter van dit pijnmodel. Elke waarde van pijntolerantie is de mediaan van vijf opeenvolgende metingen, verkregen met een interval van 1 minuut.
Toediening van 400 mg flupirtine (1 tablet Kadadolon® S long retard)
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
biologische beschikbaarheid (F)
Tijdsspanne: voor en 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 uur na toediening van studiemedicatie
|
verhouding van het gebied onder de concentratietijdcurve na orale tot intraveneuze toediening van studiemedicatie
|
voor en 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 uur na toediening van studiemedicatie
|
|
vertraagd begin van spierpijn (DOMS)
Tijdsspanne: voor en 2, 4, 6, 8 uur na studiemedicatie
|
Voor pijnmetingen wordt spierpijn gestimuleerd door 30 s op de tenen van één been te gaan staan, wat een vernauwing van de aangedane kuitspieren vereist.
Het andere been wordt opgetild en de proefpersonen mogen zich vasthouden aan een tafel om hun evenwicht te bewaren.
De pijnintensiteit tijdens deze stimulatie wordt vervolgens beoordeeld door middel van een 10 cm visuele analoge schaal (VAS).
De VAS wordt uitgebreid van "geen pijn" naar "ondraaglijke pijn" met een precisie van 1 mm.
|
voor en 2, 4, 6, 8 uur na studiemedicatie
|
|
elektrische pijngrens
Tijdsspanne: voor en 2, 4, 6, 8 uur (en 10, 12 uur op studiedag 8) na studiemedicatie en op studiedagen 1,2,3,4,5,6,7
|
Een pijnlijke 5 Hz sinusgolven elektrische prikkels (toename van intensiteit 0,2 mA/s, van 0 tot 20 mA), zullen worden aangebracht via twee gouden elektroden die op de mediale en laterale zijde van het distale falangeale gewricht (middelvinger van de linkerhand) zijn geplaatst als standaard testsite).
Tijdens het testen houden proefpersonen een knop ingedrukt totdat ze de pijn ondraaglijk vinden en onderbreken de stroom door de knop los te laten.
De elektrische stroom waarbij dit gebeurde wordt gedefinieerd als pijntolerantie, de doelparameter van dit pijnmodel.
Elke waarde van pijntolerantie is de mediaan van vijf opeenvolgende metingen, verkregen met een interval van 1 minuut.
|
voor en 2, 4, 6, 8 uur (en 10, 12 uur op studiedag 8) na studiemedicatie en op studiedagen 1,2,3,4,5,6,7
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
hoeveelheid uitscheiding (Ae) in de urine
Tijdsspanne: met tussenpozen van 24 uur gedurende 3 dagen
|
uitscheiding via de urine van flupirtine, D13223 en metabolieten
|
met tussenpozen van 24 uur gedurende 3 dagen
|
|
hoeveelheid uitscheiding (Ae) van ontlasting
Tijdsspanne: Bemonsteringsperiode van 5 dagen
|
fecale uitscheiding van flupirtine, D13223 en metabolieten
|
Bemonsteringsperiode van 5 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Flpmetab2008
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .