Farmakokinetikk, metabolisme og smertestillende effekter av flupirtin
Farmakokinetikk, metabolisme og smertestillende effekter av flupirtin etter intravenøs, enkeltdose og kronisk oral administrering hos friske personer genotypet for NAT2, UGT1A1 og GSTP1
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Flupirtin er et sentralt virkende smertestillende medikament. Virkningsmekanismen skiller seg åpenbart fra opiater fordi flupirtin antagoniserer det morfininduserte halefenomenet hos mus i relativt lave doser. Legemidlet utøver ingen relevant bedøvelsesaktivitet og det har kun en liten hemmende effekt på prostaglandindannelse hos dyr. Som hovedvirkningsmekanisme diskuteres aktivering av synkende noradrenerge nevronale veier, og dermed hemme afferente nociseptive stimuli på spinal, subkortikale og kortikale hjerneområder. Det har nylig blitt vist at flupirtin viser funksjonelle NMDA-reseptorantagonistiske egenskaper ved selektiv åpning av den neuronale kaliumkanalen.
Det krampestillende medikamentet retigabin, hvis kjemiske struktur bare skiller seg litt fra flupirtin (aromatisk ring i stedet for pyrimidinringen), utsettes for intensiv glukuronidering og N-acetylering hos mennesker. In vitro er retigabin et substrat for den rekombinante uridin glucoronosyl transferase (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 og 1A9. Disponeringen av retigabin ble imidlertid ikke påvirket av den hyppige UGT1A1*28 polymorfismen (Gilbert-Meulengracht syndrom), mens polymorfismen til N-acetyltransferase 2 (NAT2) resulterte i signifikante endringer i retigabindisposisjonen.
I likhet med retigabin blir karbamatgruppen til flupirtin hydrolysert av karboksylesteraser. Det dekarbamylerte produktet gjennomgår N-acetylering for å danne hovedmetabolitten D13223. Denne acetyleringen katalyseres in vitro både av rekombinant human NAT2 og NAT1. Videre var relativt stabile kinon-diiminer for flupirtin og D13223 som katalysert av peroksidaser detekterbare i in vitro-eksperimenter. Etter gjentatt oral administrering av flupirtin hos mennesker ble kinon-diiminer og glutationaddukter av disse i form av merkaptursyrekonjugater påvist.
Derfor antar vi at svært reaktive diiminradikaler kan vises som mellomprodukter som avgiftes ved konjugering med glutation via en glutation S-transferase (GST). Diimin-mellomprodukter er kjent for å ha høy celletoksisitet, genotoksisitet og kreftfremkallende egenskaper som vist for mellomproduktene til acetaminophen. I analogi med acetaminophen kan GSTP1 være isoformen som også er involvert i avgiftning av flupirtin-mellomprodukter.
I følge vår hypotese er nettoopptredenen av giftige mellomprodukter med diiminstruktur i hepatocytter avhengig av aktiviteten til NAT1/NAT2, UGT og GSTP1. Fordi NAT2, UGT1A1 og GSTP1 er svært polymorfe enzymer, kan risikoen for flupirtin levertoksisitet være avhengig av genotypen til pasientene som behandles med stoffet.
Vår kliniske studie ble igangsatt for å bekrefte om polymorfismer av NAT2, UGT1A1 og GSTP1 signifikant kan påvirke disposisjon og smertestillende effekt av flupirtin og om den genetiske bakgrunnen er av risiko for utseendet av giftige mellomprodukter og dets stabile terminale konjugater.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Tyskland, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- alder: 18 - 45 år
- kjønn og genetikk: mannlige og kvinnelige genotyper for NAT2, UGT1A1 og GSTP1
- etnisk opprinnelse: Hvite
- Kroppsvekt: 19 - 27 kg/m²
- god helse som dokumentert av resultatene av den kliniske undersøkelsen, EKG og laboratoriesjekken, som av den kliniske etterforskeren vurderes å ikke avvike på en klinisk relevant måte fra normaltilstanden
- skriftlig informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- eksisterende hjerte- eller hematologiske sykdommer og/eller patologiske funn som kan forstyrre sikkerhet, farmakodynamisk effekt og/eller farmakokinetikk til studiemedisinen
- eksisterende eller ytterligere obstruktiv lungesykdom (f.eks. bronkitt astma)
- myasthenia gravis
- eksisterende lever- og nyresykdommer og/eller patologiske funn som kan forstyrre sikkerhet, farmakodynamisk effekt og/eller farmakokinetikk til studiemedisinen
- eksisterende gastrointestinale sykdommer og/eller patologiske funn som kan forstyrre sikkerhet, farmakodynamisk effekt og/eller farmakokinetikk til studiemedikamentet
- akutte eller kroniske sykdommer som kan påvirke legemiddelabsorpsjon eller metabolisme
- historie med alvorlig psykologisk lidelse
- rus- eller alkoholavhengighet
- positiv narkotikascreening eller -bare i mistenkelige tilfeller - positiv alkoholtest
- røykere av 10 eller flere sigaretter per dag
- positive screeningsresultater for HIV, HBV og HCV
- frivillige som er på en diett som kan påvirke farmakokinetikken til legemidlet (vegetarisk)
- store te- eller kaffedrikkere (mer enn 1 l per dag)
- amming og graviditetstest positiv eller ikke utført
- frivillige mistenkt eller kjent for ikke å følge instruksjonene
- frivillige som ikke er i stand til å forstå de skriftlige og muntlige instruksjonene, spesielt angående risikoene og ulempene de vil bli utsatt for som følge av deres deltakelse i studien
- frivillige utsatt for ortostatisk dysregulering, besvimelse eller blackout
- bloddonasjon eller annet blodtap på mer enn 400 ml i løpet av de siste 12 ukene før studiestart
- deltakelse i en klinisk studie i løpet av de siste 3 månedene før studiestart
- mindre enn 14 dager etter siste akutte sykdom
- enhver systemisk tilgjengelig medisin innen 4 uker før den tiltenkte første administrasjonen med mindre, på grunn av den terminale eliminasjonshalveringstiden, kan det antas fullstendig eliminering fra kroppen for stoffet og/eller dets primære metabolitter (unntatt orale prevensjonsmidler)
- gjentatt bruk av legemidler i løpet av de siste 4 ukene før den tiltenkte første administrasjonen, noe som kan påvirke leverbiotransformasjonen (f. barbiturater, cimetidin, fenytoin, rifampicin)
- gjentatt bruk av legemidler i løpet av de siste 2 ukene før den tiltenkte første administreringen som påvirker absorpsjonen (f. avføringsmidler, metoklopramid, loperamid, antacida, H2-reseptorantagonister)
- inntak av grapefrukt som inneholder mat eller drikke innen 7 dager før administrering
- kjente allergiske reaksjoner på de aktive ingrediensene som brukes eller på bestanddeler i det farmasøytiske preparatet
- personer med alvorlige allergier eller flere legemiddelallergier
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Crossover-oppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: flupirtin per os enkeltdose
100 mg flupirtin per os, farmakokinetikk av flupirtin, induserer forsinket innsettende muskelsårhet (DOMS), elektrisk smertemåling
|
Administrering av 100 mg flupirtin per os (1 kapsel Kadadolon®)
Andre navn:
DOMS-treningsprotokollen består av to sett med 50 konsentriske/eksentriske sammentrekninger av leggmusklene på ett ben med en hvile på 5 minutter i mellom.
Øvelsen utføres 22-26 timer før medisinering.
Ved smertemålinger stimuleres muskelsmerter ved å stå på tærne av det ene benet i 30 s, noe som krever en innsnevring av de berørte leggmusklene.
Det andre benet løftes og forsøkspersonene får holde seg i et bord for å holde balansen.
Smerteintensiteten under denne stimuleringen vurderes deretter ved hjelp av en 10 cm visuell analog skala (VAS).
VAS utvides fra "ingen smerte" til "utålelig smerte" med en presisjon på 1 mm.
Stimuleringen gjentas med det andre benet.
Rekkefølgen av bena er valgt tilfeldig.
Metoden er beskrevet å være sensitiv for å kvantifisere smertestillende opioideffekter. Smertefulle 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (økning av intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), som hovedsakelig aktiverer C-fibre, vil påføres via to gullelektroder plassert på den mediale og laterale siden av det distale phalangealleddet ( langfinger på venstre hånd som standard teststed). Under testing holder forsøkspersonene en knapp kontinuerlig trykket inn til de finner smerten utålelig og avbryter strømmen ved å slippe knappen. Den elektriske strømmen som dette skjedde ved er definert som smertetoleranse, målparameteren for denne smertemodellen. Hver verdi for smertetoleranse er medianen av fem påfølgende målinger oppnådd med et intervall på 1 min. |
|
Aktiv komparator: flupirtin intravenøst
100 mg flupirtin intravenøst, farmakokinetikk av flupirtin, induserer forsinket begynnelse av muskelsårhet (DOMS), elektrisk smertemåling
|
DOMS-treningsprotokollen består av to sett med 50 konsentriske/eksentriske sammentrekninger av leggmusklene på ett ben med en hvile på 5 minutter i mellom.
Øvelsen utføres 22-26 timer før medisinering.
Ved smertemålinger stimuleres muskelsmerter ved å stå på tærne av det ene benet i 30 s, noe som krever en innsnevring av de berørte leggmusklene.
Det andre benet løftes og forsøkspersonene får holde seg i et bord for å holde balansen.
Smerteintensiteten under denne stimuleringen vurderes deretter ved hjelp av en 10 cm visuell analog skala (VAS).
VAS utvides fra "ingen smerte" til "utålelig smerte" med en presisjon på 1 mm.
Stimuleringen gjentas med det andre benet.
Rekkefølgen av bena er valgt tilfeldig.
Metoden er beskrevet å være sensitiv for å kvantifisere smertestillende opioideffekter. Smertefulle 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (økning av intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), som hovedsakelig aktiverer C-fibre, vil påføres via to gullelektroder plassert på den mediale og laterale siden av det distale phalangealleddet ( langfinger på venstre hånd som standard teststed). Under testing holder forsøkspersonene en knapp kontinuerlig trykket inn til de finner smerten utålelig og avbryter strømmen ved å slippe knappen. Den elektriske strømmen som dette skjedde ved er definert som smertetoleranse, målparameteren for denne smertemodellen. Hver verdi for smertetoleranse er medianen av fem påfølgende målinger oppnådd med et intervall på 1 min.
Administrering av 100 mg flupirtin intravenøst (3 mg oppløsning intravenøst, 1 hetteglass Kadadolon® injeksjon)
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: flupirtin per os steady state
400 mg flupirtin per os, farmakokinetikk av flupirtin, elektrisk smertemåling
|
Metoden er beskrevet å være sensitiv for å kvantifisere smertestillende opioideffekter. Smertefulle 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (økning av intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), som hovedsakelig aktiverer C-fibre, vil påføres via to gullelektroder plassert på den mediale og laterale siden av det distale phalangealleddet ( langfinger på venstre hånd som standard teststed). Under testing holder forsøkspersonene en knapp kontinuerlig trykket inn til de finner smerten utålelig og avbryter strømmen ved å slippe knappen. Den elektriske strømmen som dette skjedde ved er definert som smertetoleranse, målparameteren for denne smertemodellen. Hver verdi for smertetoleranse er medianen av fem påfølgende målinger oppnådd med et intervall på 1 min.
Administrering av 400 mg flupirtin (1 Kadadolon® S long retard tablett)
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
biotilgjengelighet (F)
Tidsramme: før og 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 timer etter administrering av studiemedisin
|
forholdet mellom arealet under konsentrasjonstidskurven etter oral til intravenøs administrering av studiemedisin
|
før og 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 timer etter administrering av studiemedisin
|
|
forsinket utbrudd av muskelsårhet (DOMS)
Tidsramme: før og 2, 4, 6, 8 timer etter studiemedisinering
|
Ved smertemålinger stimuleres muskelsmerter ved å stå på tærne av det ene benet i 30 s, noe som krever en innsnevring av de berørte leggmusklene.
Det andre benet løftes og forsøkspersonene får holde seg i et bord for å holde balansen.
Smerteintensiteten under denne stimuleringen vurderes deretter ved hjelp av en 10 cm visuell analog skala (VAS).
VAS utvides fra "ingen smerte" til "utålelig smerte" med en presisjon på 1 mm.
|
før og 2, 4, 6, 8 timer etter studiemedisinering
|
|
elektrisk smerteterskel
Tidsramme: før og 2, 4, 6, 8 timer (og 10, 12 timer på studiedag 8) etter studiemedisin og på studiedager 1,2,3,4,5,6,7
|
En smertefull 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (økning av intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), vil påføres via to gullelektroder plassert på den mediale og laterale siden av det distale phalangealleddet (langfinger på venstre hånd). som standardteststed).
Under testing holder forsøkspersonene en knapp kontinuerlig trykket inn til de finner smerten utålelig og avbryter strømmen ved å slippe knappen.
Den elektriske strømmen som dette skjedde ved er definert som smertetoleranse, målparameteren for denne smertemodellen.
Hver verdi for smertetoleranse er medianen av fem påfølgende målinger oppnådd med et intervall på 1 min.
|
før og 2, 4, 6, 8 timer (og 10, 12 timer på studiedag 8) etter studiemedisin og på studiedager 1,2,3,4,5,6,7
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
mengde utskillelse (Ae) i urin
Tidsramme: i 24 timers intervaller i 3 dager
|
urinutskillelse av flupirtin, D13223 og metabolitter
|
i 24 timers intervaller i 3 dager
|
|
mengde utskillelse (Ae) av avføring
Tidsramme: 5 dagers prøvetakingsperiode
|
fekal utskillelse av flupirtin, D13223 og metabolitter
|
5 dagers prøvetakingsperiode
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Flpmetab2008
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .