Farmakokinetika, metabolismus a analgetické účinky flupirtinu
Farmakokinetika, metabolismus a analgetické účinky flupirtinu po intravenózním, jednorázovém a chronickém perorálním podávání u zdravých jedinců s genotypizací pro NAT2, UGT1A1 a GSTP1
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Flupirtin je centrálně působící analgetikum. Jeho mechanismus účinku se zjevně liší od opiátů, protože flupirtin antagonizuje morfinem indukovaný fenomén ocasu u myší v relativně nízkých dávkách. Lék nevykazuje žádnou relevantní anestetickou aktivitu a má pouze mírný inhibiční účinek na tvorbu prostaglandinů u zvířat. Jako hlavní akční mechanismus je diskutována aktivace sestupných noradrenergních neuronálních drah, a tím inhibice aferentních nociceptivních stimulů na spinální, subkortikální a kortikální oblasti mozku. Nedávno bylo prokázáno, že flupirtin vykazuje funkční antagonistické vlastnosti vůči NMDA receptoru selektivním otevřením neuronálního draslíkového kanálu.
Antikonvulzivum retigabin, jehož chemická struktura se jen nepatrně liší od flupirtinu (aromatický kruh místo pyrimidinového kruhu), je u člověka vystaven intenzivní glukuronidaci a N-acetylaci. In-vitro je retigabin substrátem rekombinantní uridinglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 a 1A9. Dispozice retigabinu však nebyla ovlivněna častým polymorfismem UGT1A1*28 (Gilbert-Meulengrachtův syndrom), zatímco polymorfismus N-acetyltransferázy 2 (NAT2) vedl k významným změnám v dispozici retigabinu.
Podobně jako retigabin je karbamátová skupina flupirtinu hydrolyzována karboxyesterázami. Dekarbamylovaný produkt podléhá N-acetylaci za vzniku hlavního metabolitu D13223. Tato acetylace je katalyzována in vitro jak rekombinantním lidským NAT2, tak NAT1. Kromě toho byly v experimentech in vitro detekovatelné relativně stabilní chinondiiminy pro flupirtin a D13223, katalyzované peroxidázami. Po opakovaném perorálním podání flupirtinu u člověka byly detekovány chinondiiminy a jejich glutathionové adukty ve formě konjugátů kyseliny merkapturové.
Proto předpokládáme, že vysoce reaktivní diiminové radikály se mohou objevit jako meziprodukty, které se detoxikují konjugací s glutathionem přes glutathion S-transferázu (GST). Je známo, že diiminové meziprodukty mají vysokou buněčnou toxicitu, genotoxicitu a karcinogenitu, jak je ukázáno u meziproduktů acetaminofenu. Analogicky k acetaminofenu může být GSTP1 izoformou, která se podílí také na detoxikaci meziproduktů flupirtinu.
Podle naší hypotézy je čistý výskyt toxických meziproduktů s diiminovou strukturou v hepatocytech závislý na aktivitě NAT1/NAT2, UGT a GSTP1. Protože NAT2, UGT1A1 a GSTP1 jsou vysoce polymorfní enzymy, může být riziko hepatotoxicity flupirtinu závislé na genotypu subjektů, které jsou léčeny tímto lékem.
Naše klinická studie byla zahájena s cílem potvrdit, zda polymorfismy NAT2, UGT1A1 a GSTP1 mohou významně ovlivnit dispozice a analgetický účinek flupirtinu a zda je genetické pozadí rizikové pro výskyt toxických meziproduktů a jeho stabilních terminálních konjugátů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Německo, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- věk: 18 - 45 let
- pohlaví a genetika: mužský a ženský genotyp pro NAT2, UGT1A1 a GSTP1
- etnický původ: běloši
- tělesná hmotnost: 19 - 27 kg/m²
- dobrý zdravotní stav dokládající výsledky klinického vyšetření, EKG a laboratorního vyšetření, které se podle klinického zkoušejícího neliší klinicky významným způsobem od normálního stavu
- písemný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- existující srdeční nebo hematologická onemocnění a/nebo patologické nálezy, které by mohly interferovat s bezpečností, farmakodynamickým účinkem a/nebo farmakokinetikou studovaného léku
- existující nebo další obstrukční plicní onemocnění (např. bronchiální astma)
- myasthenia gravis
- existující onemocnění jater a ledvin a/nebo patologické nálezy, které by mohly interferovat s bezpečností, farmakodynamickým účinkem a/nebo farmakokinetikou studovaného léku
- existující gastrointestinální onemocnění a/nebo patologické nálezy, které by mohly interferovat s bezpečností, farmakodynamickým účinkem a/nebo farmakokinetikou studovaného léku
- akutní nebo chronická onemocnění, která by mohla ovlivnit absorpci nebo metabolismus léčiva
- v anamnéze jakékoli vážné psychické poruchy
- drogová nebo alkoholová závislost
- pozitivní screening na drogy nebo – pouze v podezřelých případech – pozitivní test na alkohol
- kuřáci 10 a více cigaret denně
- pozitivní výsledky screeningu na HIV, HBV a HCV
- dobrovolníci, kteří drží dietu, která by mohla ovlivnit farmakokinetiku léku (vegetariáni)
- těžcí pijáci čaje nebo kávy (více než 1l denně)
- laktační a těhotenský test pozitivní nebo neprovedený
- dobrovolníci, u nichž je podezření nebo je známo, že nedodržují pokyny
- dobrovolníci, kteří nejsou schopni porozumět písemným a ústním pokynům, zejména pokud jde o rizika a nepříjemnosti, kterým budou vystaveni v důsledku své účasti ve studii
- dobrovolníci náchylní k ortostatické dysregulaci, mdlobám nebo ztrátě vědomí
- darování krve nebo jiná ztráta krve větší než 400 ml během posledních 12 týdnů před začátkem studie
- účast na klinickém hodnocení během posledních 3 měsíců před zahájením studie
- méně než 14 dní po posledním akutním onemocnění
- jakýkoli systémově dostupný lék během 4 týdnů před zamýšleným prvním podáním, pokud vzhledem k terminálnímu poločasu eliminace nelze předpokládat úplné vyloučení léku a/nebo jeho primárních metabolitů z těla (kromě perorální antikoncepce)
- opakované užívání léků během posledních 4 týdnů před zamýšleným prvním podáním, které může ovlivnit biotransformaci jater (např. barbituráty, cimetidin, fenytoin, rifampicin)
- opakované užívání léků během posledních 2 týdnů před zamýšleným prvním podáním, které ovlivňují absorpci (např. laxativa, metoklopramid, loperamid, antacida, antagonisté H2-receptorů)
- příjem jídla nebo nápojů obsahujících grapefruity během 7 dnů před podáním
- známé alergické reakce na použité aktivní složky nebo na složky farmaceutického přípravku
- subjekty se závažnými alergiemi nebo alergiemi na více léků
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: flupirtin per os v jedné dávce
100 mg flupirtinu per os, farmakokinetika flupirtinu, indukce opožděného nástupu svalové bolesti (DOMS), elektrické měření bolesti
|
Podání 100 mg flupirtinu per os (1 kapsle Kadadolon®)
Ostatní jména:
Cvičební protokol DOMS se skládá ze dvou sad 50 soustředných/excentrických kontrakcí lýtkových svalů jedné nohy s 5minutovou přestávkou mezi nimi.
Cvičení se provádí 22-26 hodin před medikací.
Pro měření bolesti se svalová bolest stimuluje 30 s ve stoji na špičkách jedné nohy, což vyžaduje stažení postižených lýtkových svalů.
Druhá noha se zvedne a pokusné osoby se mohou držet stolu, aby udržely rovnováhu.
Intenzita bolesti během této stimulace je poté hodnocena pomocí 10 cm vizuální analogové stupnice (VAS).
VAS je rozšířen z "žádné bolesti" na "nesnesitelnou bolest" s přesností 1 mm.
Stimulace se opakuje s druhou nohou.
Pořadí nohou se volí náhodně.
Metoda byla popsána jako citlivá pro kvantifikaci analgetických účinků opioidů. Pomocí dvou zlatých elektrod umístěných na mediální a laterální straně distálního falangeálního kloubu budou aplikovány bolestivé elektrické stimuly sinusových vln 5 Hz (zvýšení intenzity 0,2 mA/s, z 0 na 20 mA), které převážně aktivují C-vlákna ( prostředníček levé ruky jako výchozí testovací místo). Během testování subjekty drží tlačítko nepřetržitě stisknuté, dokud neshledají bolest nesnesitelnou a přeruší proud uvolněním tlačítka. Elektrický proud, při kterém k tomu došlo, je definován jako tolerance bolesti, cílový parametr tohoto modelu bolesti. Každá hodnota tolerance bolesti je mediánem pěti následných měření získaných v intervalu 1 minuty. |
|
Aktivní komparátor: flupirtin intravenózně
100 mg flupirtinu intravenózně, farmakokinetika flupirtinu, indukce opožděného nástupu svalové bolesti (DOMS), elektrické měření bolesti
|
Cvičební protokol DOMS se skládá ze dvou sad 50 soustředných/excentrických kontrakcí lýtkových svalů jedné nohy s 5minutovou přestávkou mezi nimi.
Cvičení se provádí 22-26 hodin před medikací.
Pro měření bolesti se svalová bolest stimuluje 30 s ve stoji na špičkách jedné nohy, což vyžaduje stažení postižených lýtkových svalů.
Druhá noha se zvedne a pokusné osoby se mohou držet stolu, aby udržely rovnováhu.
Intenzita bolesti během této stimulace je poté hodnocena pomocí 10 cm vizuální analogové stupnice (VAS).
VAS je rozšířen z "žádné bolesti" na "nesnesitelnou bolest" s přesností 1 mm.
Stimulace se opakuje s druhou nohou.
Pořadí nohou se volí náhodně.
Metoda byla popsána jako citlivá pro kvantifikaci analgetických účinků opioidů. Pomocí dvou zlatých elektrod umístěných na mediální a laterální straně distálního falangeálního kloubu budou aplikovány bolestivé elektrické stimuly sinusových vln 5 Hz (zvýšení intenzity 0,2 mA/s, z 0 na 20 mA), které převážně aktivují C-vlákna ( prostředníček levé ruky jako výchozí testovací místo). Během testování subjekty drží tlačítko nepřetržitě stisknuté, dokud neshledají bolest nesnesitelnou a přeruší proud uvolněním tlačítka. Elektrický proud, při kterém k tomu došlo, je definován jako tolerance bolesti, cílový parametr tohoto modelu bolesti. Každá hodnota tolerance bolesti je mediánem pěti následných měření získaných v intervalu 1 minuty.
Podání 100 mg flupirtinu intravenózně (3 mg roztok intravenózně, 1 injekční lahvička Kadadolon®)
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: flupirtin per os v ustáleném stavu
400 mg flupirtinu per os, farmakokinetika flupirtinu, elektrické měření bolesti
|
Metoda byla popsána jako citlivá pro kvantifikaci analgetických účinků opioidů. Pomocí dvou zlatých elektrod umístěných na mediální a laterální straně distálního falangeálního kloubu budou aplikovány bolestivé elektrické stimuly sinusových vln 5 Hz (zvýšení intenzity 0,2 mA/s, z 0 na 20 mA), které převážně aktivují C-vlákna ( prostředníček levé ruky jako výchozí testovací místo). Během testování subjekty drží tlačítko nepřetržitě stisknuté, dokud neshledají bolest nesnesitelnou a přeruší proud uvolněním tlačítka. Elektrický proud, při kterém k tomu došlo, je definován jako tolerance bolesti, cílový parametr tohoto modelu bolesti. Každá hodnota tolerance bolesti je mediánem pěti následných měření získaných v intervalu 1 minuty.
Podání 400 mg flupirtinu (1 tableta Kadadolon® S long retard)
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
biologická dostupnost (F)
Časové okno: před a 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h po podání studijního léku
|
poměr plochy pod křivkou koncentrace a času po perorálním a intravenózním podání studované medikace
|
před a 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h po podání studijního léku
|
|
opožděný nástup svalové bolesti (DOMS)
Časové okno: před a 2, 4, 6, 8 hodin po studijní medikaci
|
Pro měření bolesti se svalová bolest stimuluje 30 s ve stoji na špičkách jedné nohy, což vyžaduje stažení postižených lýtkových svalů.
Druhá noha se zvedne a pokusné osoby se mohou držet stolu, aby udržely rovnováhu.
Intenzita bolesti během této stimulace je poté hodnocena pomocí 10 cm vizuální analogové stupnice (VAS).
VAS je rozšířen z "žádné bolesti" na "nesnesitelnou bolest" s přesností 1 mm.
|
před a 2, 4, 6, 8 hodin po studijní medikaci
|
|
elektrický práh bolesti
Časové okno: před a 2, 4, 6, 8 hodin (a 10, 12 hodin v den studie 8) po medikaci studie a ve dnech studie 1,2,3,4,5,6,7
|
Bolestivé elektrické stimuly sinusových vln 5 Hz (nárůst intenzity 0,2 mA/s, od 0 do 20 mA) budou aplikovány prostřednictvím dvou zlatých elektrod umístěných na mediální a laterální straně distálního falangeálního kloubu (prostředník levé ruky jako výchozí testovací web).
Během testování subjekty drží tlačítko nepřetržitě stisknuté, dokud neshledají bolest nesnesitelnou a přeruší proud uvolněním tlačítka.
Elektrický proud, při kterém k tomu došlo, je definován jako tolerance bolesti, cílový parametr tohoto modelu bolesti.
Každá hodnota tolerance bolesti je mediánem pěti následných měření získaných v intervalu 1 minuty.
|
před a 2, 4, 6, 8 hodin (a 10, 12 hodin v den studie 8) po medikaci studie a ve dnech studie 1,2,3,4,5,6,7
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
množství exkrece (Ae) v moči
Časové okno: ve 24hodinových intervalech po dobu 3 dnů
|
vylučování flupirtinu, D13223 a metabolitů močí
|
ve 24hodinových intervalech po dobu 3 dnů
|
|
množství exkrece (Ae) stolice
Časové okno: 5denní období odběru vzorků
|
fekální vylučování flupirtinu, D13223 a metabolitů
|
5denní období odběru vzorků
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Flpmetab2008
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Bolest
-
Liu JiuhongDokončenoRebound Pain | Lipozomální bupivakainČína
-
University of VirginiaZatím nenabírámeArtroplastika ramene | Interscalene Block | Rebound PainSpojené státy
-
Karaman Training and Research HospitalDokončeno
-
Ajou University School of MedicineNábor
-
Beijing Sport UniversityZatím nenabírámePatellofemoral Pain, PFP
-
Beijing Sport UniversityZatím nenabíráme
-
Pamukkale UniversityZatím nenabírámePatellofemoral Pain, PFPTurecko (Türkiye)
-
Beijing Sport UniversityDokončenoPatellofemoral Pain, PFPČína
-
Istanbul University - CerrahpasaNáborPatellofemoral Pain, PFPTurecko (Türkiye)
-
The First Affiliated Hospital of Xiamen UniversityNáborRebound Pain | Artroskopická operace kolena | OliceridinČína
Klinické studie na 100 mg flupirtinu per os
-
OrthoTrophix, IncDokončeno
-
University Hospital, Clermont-FerrandDokončenoZdraví dobrovolníciFrancie
-
Grünenthal GmbHDokončenoBolest | Chronická bolest | Neuropatická bolest | Viscerální bolestNěmecko
-
Guangzhou University of Traditional Chinese MedicineNáborAktivační mutace EGFR | Leptomeningeální metastázy | Furmonertinib | NSCLC (pokročilý nemalobuněčný karcinom plic)Čína
-
Medical University of ViennaNeznámýZávažné onemocněníRakousko
-
AstraZenecaDokončeno
-
Revogenex, Inc.PozastavenoSyndrom dráždivého tračníkuSpojené státy
-
JW PharmaceuticalDokončenoErektilní dysfunkceKorejská republika
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisNábor
-
Ambrilia Biopharma, Inc.UkončenoAkromegalieSpojené státy, Bělorusko, Maďarsko, Srbsko, Ukrajina, Rumunsko