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Pharmakokinetik, Metabolismus und analgetische Wirkungen von Flupirtin

28. August 2012 aktualisiert von: Prof. Werner Siegmund, University Medicine Greifswald

Pharmakokinetik, Metabolismus und analgetische Wirkungen von Flupirtin nach intravenöser Einzeldosis und chronischer oraler Verabreichung bei gesunden Probanden, die für NAT2, UGT1A1 und GSTP1 genotypisiert wurden

Flupirtin wird in vitro über Carbamatspaltung und N-Acetylierung zu Glucuroniden und Mercaptursäurederivaten metabolisiert. Die Bildung reaktiver, toxischer Zwischenprodukte kann durch genetische Polymorphismen der beteiligten konjugativen Stoffwechselwege beeinflusst werden. Ziel dieser Studie ist es daher, die Pharmakokinetik, den Metabolismus und die analgetischen Wirkungen von Flupirtin in Abhängigkeit von der Funktion von NAT2, UGT1A1 und GSTP1 zu messen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Flupirtin ist ein zentral wirkendes Analgetikum. Sein Wirkungsmechanismus unterscheidet sich offensichtlich von Opiaten, da Flupirtin in relativ niedrigen Dosen das Morphin-induzierte Schwanzphänomen bei Mäusen antagonisiert. Das Medikament übt keine relevante anästhetische Aktivität aus und hat nur eine geringe hemmende Wirkung auf die Prostaglandinbildung bei Tieren. Als Hauptwirkungsmechanismus wird die Aktivierung absteigender noradrenerger neuronaler Bahnen diskutiert, wodurch afferente nozizeptive Reize auf spinale, subkortikale und kortikale Hirnareale gehemmt werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass Flupirtin funktionelle NMDA-Rezeptor-antagonistische Eigenschaften aufweist, indem es den neuronalen Kaliumkanal selektiv öffnet.

Das Antikonvulsivum Retigabin, dessen chemische Struktur sich nur geringfügig von Flupirtin unterscheidet (aromatischer Ring anstelle des Pyrimidinrings), unterliegt beim Menschen einer intensiven Glucuronidierung und N-Acetylierung. Retigabin ist in vitro ein Substrat der rekombinanten Uridin-Glucoronosyl-Transferase (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 und 1A9. Die Disposition von Retigabin wurde jedoch nicht durch den häufigen UGT1A1*28-Polymorphismus (Gilbert-Meulengracht-Syndrom) beeinflusst, während der Polymorphismus der N-Acetyltransferase 2 (NAT2) zu signifikanten Veränderungen der Retigabin-Disposition führte.

Ähnlich wie bei Retigabin wird die Carbamatgruppe von Flupirtin durch Carboxylesterasen hydrolysiert. Das decarbamylierte Produkt wird einer N-Acetylierung unterzogen, um den Hauptmetaboliten D13223 zu bilden. Diese Acetylierung wird in vitro sowohl durch rekombinantes menschliches NAT2 als auch durch NAT1 katalysiert. Weiterhin konnten in In-vitro-Experimenten relativ stabile Chinondiimine für Flupirtin und D13223, katalysiert durch Peroxidasen, nachgewiesen werden. Nach wiederholter oraler Gabe von Flupirtin beim Menschen wurden Chinondiimine und Glutathion-Addukte davon in Form von Mercaptursäure-Konjugaten nachgewiesen.

Daher vermuten wir, dass hochreaktive Diiminradikale als Zwischenprodukte auftreten können, die durch Konjugation mit Glutathion über eine Glutathion-S-Transferase (GST) entgiftet werden. Es ist bekannt, dass Diimin-Zwischenprodukte eine hohe Zelltoxizität, Genotoxizität und Karzinogenität aufweisen, wie dies für die Zwischenprodukte von Acetaminophen gezeigt wurde. In Analogie zu Paracetamol könnte GSTP1 die Isoform sein, die auch an der Entgiftung von Flupirtin-Zwischenprodukten beteiligt ist.

Gemäß unserer Hypothese hängt das Nettoauftreten von toxischen Zwischenprodukten mit Diiminstruktur in Hepatozyten von der Aktivität von NAT1/NAT2, UGTs und GSTP1 ab. Da NAT2, UGT1A1 und GSTP1 hochgradig polymorphe Enzyme sind, kann das Risiko einer Flupirtin-Hepatotoxizität vom Genotyp der Patienten abhängen, die mit dem Arzneimittel behandelt werden.

Unsere klinische Studie wurde initiiert, um zu bestätigen, ob Polymorphismen von NAT2, UGT1A1 und GSTP1 die Disposition und analgetische Wirkung von Flupirtin signifikant beeinflussen können und ob der genetische Hintergrund ein Risiko für das Auftreten toxischer Zwischenprodukte und seiner stabilen terminalen Konjugate darstellt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

36

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
    • Mecklenburg-Vorpommern
      • Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Deutschland, 17487
        • Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 43 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter: 18 - 45 Jahre
  • Geschlecht und Genetik: männlich und weiblich, genotypisiert für NAT2, UGT1A1 und GSTP1
  • ethnische Herkunft: Weiße
  • Körpergewicht: 19 - 27 kg/m²
  • guter Gesundheitszustand, belegt durch die Ergebnisse der klinischen Untersuchung, des EKG und der Laboruntersuchung, die nach Einschätzung des klinischen Prüfers nicht in klinisch relevanter Weise vom Normalzustand abweichen
  • schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  • bestehende kardiale oder hämatologische Erkrankungen und/oder pathologische Befunde, die die Sicherheit, pharmakodynamische Wirkung und/oder Pharmakokinetik des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
  • bestehende oder weitere obstruktive Lungenerkrankung (z. Bronchialasthma)
  • Myasthenia gravis
  • bestehende Leber- und Nierenerkrankungen und/oder pathologische Befunde, die die Sicherheit, pharmakodynamische Wirkung und/oder Pharmakokinetik des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
  • bestehende Magen-Darm-Erkrankungen und/oder pathologische Befunde, die die Sicherheit, pharmakodynamische Wirkung und/oder Pharmakokinetik des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
  • akute oder chronische Erkrankungen, die die Arzneimittelaufnahme oder den Metabolismus beeinträchtigen könnten
  • Vorgeschichte einer schweren psychischen Störung
  • Drogen- oder Alkoholabhängigkeit
  • positives Drogenscreening oder -nur im Verdachtsfall- positiver Alkoholtest
  • Raucher von 10 oder mehr Zigaretten pro Tag
  • positive Screening-Ergebnisse für HIV, HBV und HCV
  • Freiwillige, die eine Diät einhalten, die die Pharmakokinetik des Arzneimittels beeinflussen könnte (vegetarisch)
  • starke Tee- oder Kaffeetrinker (mehr als 1l pro Tag)
  • Laktations- und Schwangerschaftstest positiv oder nicht durchgeführt
  • Freiwillige, von denen vermutet wird oder bekannt ist, dass sie Anweisungen nicht befolgen
  • Freiwillige, die die schriftlichen und mündlichen Anweisungen nicht verstehen können, insbesondere in Bezug auf die Risiken und Unannehmlichkeiten, denen sie infolge ihrer Teilnahme an der Studie ausgesetzt sein werden
  • Freiwillige, die orthostatischer Dysregulation, Ohnmacht oder Ohnmachtsanfällen ausgesetzt sind
  • Blutspende oder sonstiger Blutverlust von mehr als 400 ml innerhalb der letzten 12 Wochen vor Studienbeginn
  • Teilnahme an einer klinischen Studie in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn
  • weniger als 14 Tage nach der letzten akuten Erkrankung
  • jedes systemisch verfügbare Medikament innerhalb von 4 Wochen vor der beabsichtigten ersten Verabreichung, es sei denn, aufgrund der terminalen Eliminationshalbwertszeit kann von einer vollständigen Elimination des Arzneimittels und/oder seiner primären Metaboliten aus dem Körper ausgegangen werden (ausgenommen orale Kontrazeptiva)
  • wiederholte Einnahme von Arzneimitteln in den letzten 4 Wochen vor der beabsichtigten ersten Verabreichung, die die hepatische Biotransformation beeinflussen können (z. Barbiturate, Cimetidin, Phenytoin, Rifampicin)
  • wiederholte Einnahme von Arzneimitteln in den letzten 2 Wochen vor der beabsichtigten ersten Anwendung, die die Resorption beeinträchtigen (z. Abführmittel, Metoclopramid, Loperamid, Antazida, H2-Rezeptorantagonisten)
  • Einnahme von Grapefruit-haltigen Speisen oder Getränken innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung
  • bekannte allergische Reaktionen auf die verwendeten Wirkstoffe oder auf Bestandteile der pharmazeutischen Zubereitung
  • Patienten mit schweren Allergien oder multiplen Arzneimittelallergien

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Flupirtin per os Einzeldosis
100 mg Flupirtin per os, Pharmakokinetik von Flupirtin, verzögertes Einsetzen von Muskelkater (DOMS) induzieren, elektrische Schmerzmessung
Arzneimittel: 100 mg Flupirtin per os
Gabe von 100 mg Flupirtin per os (1 Kapsel Kadadolon®)
Andere Namen:
  • 1 Kapsel Kadadolon®
Verfahren: Verzögertes Einsetzen von Muskelkater (DOMS) induzieren
Das DOMS-Übungsprotokoll besteht aus zwei Sätzen von 50 konzentrischen/exzentrischen Kontraktionen der Wadenmuskulatur eines Beins mit einer Pause von 5 Minuten dazwischen. Die Übung wird 22-26 h vor der Medikation durchgeführt. Zur Schmerzmessung werden Muskelschmerzen durch 30 s langes Stehen auf Zehenspitzen eines Beins stimuliert, was eine Kontraktion der betroffenen Wadenmuskulatur erfordert. Das andere Bein wird angehoben und die Probanden dürfen sich an einem Tisch festhalten, um das Gleichgewicht zu halten. Die Schmerzintensität während dieser Stimulation wird dann mittels einer 10 cm großen visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Die VAS wird von „keine Schmerzen“ bis „unerträgliche Schmerzen“ mit einer Genauigkeit von 1 mm erweitert. Die Stimulation wird mit dem anderen Bein wiederholt. Die Reihenfolge der Beine ist zufällig gewählt.
Verfahren: Elektrische Schmerzmessung

Es wurde beschrieben, dass die Methode empfindlich ist, um analgetische Opioidwirkungen zu quantifizieren. Schmerzhafte 5-Hz-Sinuswellen-Elektroreize (Intensitätssteigerung 0,2 mA/s, von 0 auf 20 mA), die überwiegend C-Fasern aktivieren, werden über zwei Goldelektroden appliziert, die medial und lateral am Endgliedgelenk angebracht sind ( Mittelfinger der linken Hand als Standard-Teststelle).

Während des Tests halten die Probanden einen Knopf kontinuierlich gedrückt, bis sie den Schmerz als unerträglich empfinden, und unterbrechen den Strom, indem sie den Knopf loslassen. Der elektrische Strom, bei dem dies geschah, wird als Schmerztoleranz definiert, dem Zielparameter dieses Schmerzmodells. Jeder Wert der Schmerztoleranz ist der Median von fünf aufeinanderfolgenden Messungen, die in einem Intervall von 1 Minute erhalten wurden.
Aktiver Komparator: Flupirtin intravenös
100 mg Flupirtin intravenös, Pharmakokinetik von Flupirtin, induzieren verzögertes Einsetzen von Muskelkater (DOMS), elektrische Schmerzmessung
Verfahren: Verzögertes Einsetzen von Muskelkater (DOMS) induzieren
Das DOMS-Übungsprotokoll besteht aus zwei Sätzen von 50 konzentrischen/exzentrischen Kontraktionen der Wadenmuskulatur eines Beins mit einer Pause von 5 Minuten dazwischen. Die Übung wird 22-26 h vor der Medikation durchgeführt. Zur Schmerzmessung werden Muskelschmerzen durch 30 s langes Stehen auf Zehenspitzen eines Beins stimuliert, was eine Kontraktion der betroffenen Wadenmuskulatur erfordert. Das andere Bein wird angehoben und die Probanden dürfen sich an einem Tisch festhalten, um das Gleichgewicht zu halten. Die Schmerzintensität während dieser Stimulation wird dann mittels einer 10 cm großen visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Die VAS wird von „keine Schmerzen“ bis „unerträgliche Schmerzen“ mit einer Genauigkeit von 1 mm erweitert. Die Stimulation wird mit dem anderen Bein wiederholt. Die Reihenfolge der Beine ist zufällig gewählt.
Verfahren: Elektrische Schmerzmessung

Es wurde beschrieben, dass die Methode empfindlich ist, um analgetische Opioidwirkungen zu quantifizieren. Schmerzhafte 5-Hz-Sinuswellen-Elektroreize (Intensitätssteigerung 0,2 mA/s, von 0 auf 20 mA), die überwiegend C-Fasern aktivieren, werden über zwei Goldelektroden appliziert, die medial und lateral am Endgliedgelenk angebracht sind ( Mittelfinger der linken Hand als Standard-Teststelle).

Während des Tests halten die Probanden einen Knopf kontinuierlich gedrückt, bis sie den Schmerz als unerträglich empfinden, und unterbrechen den Strom, indem sie den Knopf loslassen. Der elektrische Strom, bei dem dies geschah, wird als Schmerztoleranz definiert, dem Zielparameter dieses Schmerzmodells. Jeder Wert der Schmerztoleranz ist der Median von fünf aufeinanderfolgenden Messungen, die in einem Intervall von 1 Minute erhalten wurden.

Arzneimittel: 100 mg Flupirtin intravenös
Verabreichung von 100 mg Flupirtin intravenös (3 mg Lösung intravenös, 1 Durchstechflasche Kadadolon® inject)
Andere Namen:
  • 1 Durchstechflasche Kadadolon® inject
Aktiver Komparator: Flupirtin per os Steady State
400 mg Flupirtin per os, Pharmakokinetik von Flupirtin, elektrische Schmerzmessung
Verfahren: Elektrische Schmerzmessung

Es wurde beschrieben, dass die Methode empfindlich ist, um analgetische Opioidwirkungen zu quantifizieren. Schmerzhafte 5-Hz-Sinuswellen-Elektroreize (Intensitätssteigerung 0,2 mA/s, von 0 auf 20 mA), die überwiegend C-Fasern aktivieren, werden über zwei Goldelektroden appliziert, die medial und lateral am Endgliedgelenk angebracht sind ( Mittelfinger der linken Hand als Standard-Teststelle).

Während des Tests halten die Probanden einen Knopf kontinuierlich gedrückt, bis sie den Schmerz als unerträglich empfinden, und unterbrechen den Strom, indem sie den Knopf loslassen. Der elektrische Strom, bei dem dies geschah, wird als Schmerztoleranz definiert, dem Zielparameter dieses Schmerzmodells. Jeder Wert der Schmerztoleranz ist der Median von fünf aufeinanderfolgenden Messungen, die in einem Intervall von 1 Minute erhalten wurden.

Arzneimittel: 400 mg Flupirtin per os
Gabe von 400 mg Flupirtin (1 Kadadolon® S long retard Tablette)
Andere Namen:
  • 1 Kadadolon® S lange Retardtablette

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bioverfügbarkeit (F)
Zeitfenster: vor und 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120 h nach Verabreichung der Studienmedikation
Verhältnis der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nach oraler zu intravenöser Gabe der Studienmedikation
vor und 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120 h nach Verabreichung der Studienmedikation
verzögertes Auftreten von Muskelkater (DOMS)
Zeitfenster: vor und 2, 4, 6, 8 h nach der Studienmedikation
Zur Schmerzmessung werden Muskelschmerzen durch 30 s langes Stehen auf Zehenspitzen eines Beins stimuliert, was eine Kontraktion der betroffenen Wadenmuskulatur erfordert. Das andere Bein wird angehoben und die Probanden dürfen sich an einem Tisch festhalten, um das Gleichgewicht zu halten. Die Schmerzintensität während dieser Stimulation wird dann mittels einer 10 cm großen visuellen Analogskala (VAS) bewertet. Die VAS wird von „keine Schmerzen“ bis „unerträgliche Schmerzen“ mit einer Genauigkeit von 1 mm erweitert.
vor und 2, 4, 6, 8 h nach der Studienmedikation
elektrische schmerzschwelle
Zeitfenster: vor und 2, 4, 6, 8 h (und 10, 12 h am Studientag 8) nach der Studienmedikation und an den Studientagen 1,2,3,4,5,6,7
Über zwei Goldelektroden, die auf der medialen und lateralen Seite des distalen Fingergelenks (Mittelfinger der linken Hand) platziert werden, wird ein schmerzhafter elektrischer 5-Hz-Sinuswellenreiz (Intensitätssteigerung 0,2 mA/s, von 0 auf 20 mA) appliziert als Default-Testing-Site). Während des Tests halten die Probanden einen Knopf kontinuierlich gedrückt, bis sie den Schmerz als unerträglich empfinden, und unterbrechen den Strom, indem sie den Knopf loslassen. Der elektrische Strom, bei dem dies geschah, wird als Schmerztoleranz definiert, dem Zielparameter dieses Schmerzmodells. Jeder Wert der Schmerztoleranz ist der Median von fünf aufeinanderfolgenden Messungen, die in einem Intervall von 1 Minute erhalten wurden.
vor und 2, 4, 6, 8 h (und 10, 12 h am Studientag 8) nach der Studienmedikation und an den Studientagen 1,2,3,4,5,6,7

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ausscheidungsmenge (Ae) im Urin
Zeitfenster: im 24 h Intervall für 3 Tage
Urinausscheidung von Flupirtin, D13223 und Metaboliten
im 24 h Intervall für 3 Tage
Ausscheidungsmenge (Ae) von Fäkalien
Zeitfenster: Probenahmezeitraum 5 Tage
fäkale Ausscheidung von Flupirtin, D13223 und Metaboliten
Probenahmezeitraum 5 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Medicine Greifswald

Mitarbeiter

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. August 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. August 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

30. August 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

30. August 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

28. August 2012

Zuletzt verifiziert

1. August 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • Flpmetab2008

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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