Farmakokinetik, metabolism och smärtstillande effekter av flupirtin
Farmakokinetik, metabolism och analgetiska effekter av flupirtin efter intravenös, engångsdos och kronisk oral administrering hos friska försökspersoner genotypade för NAT2, UGT1A1 och GSTP1
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Flupirtin är ett centralt verkande smärtstillande läkemedel. Dess verkningsmekanism skiljer sig uppenbarligen från opiater eftersom flupirtin motverkar det morfininducerade svansfenomenet hos möss i relativt låga doser. Läkemedlet utövar ingen relevant anestetisk aktivitet och det har endast en liten hämmande effekt på prostaglandinbildningen hos djur. Som huvudverkansmekanism diskuteras aktivering av nedåtgående noradrenerga neuronala banor, och därigenom hämmar afferenta nociceptiva stimuli på spinala, subkortikala och kortikala hjärnområden. Det har nyligen visat sig att flupirtin uppvisar funktionella NMDA-receptorantagonistiska egenskaper genom att selektivt öppna den neuronala kaliumkanalen.
Det antikonvulsiva läkemedlet retigabin, vars kemiska struktur endast skiljer sig något från flupirtin (aromatisk ring istället för pyrimidinringen), utsätts för intensiv glukuronidering och N-acetylering hos människa. In vitro är retigabin ett substrat för det rekombinanta uridin glukoronosyltransferaset (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 och 1A9. Dispositionen av retigabin påverkades dock inte av den frekventa UGT1A1*28-polymorfismen (Gilbert-Meulengrachts syndrom) medan polymorfismen av N-acetyltransferas 2 (NAT2) resulterade i signifikanta förändringar i retigabindispositionen.
I likhet med retigabin hydrolyseras karbamatgruppen av flupirtin av karboxylesteraser. Den dekarbamylerade produkten genomgår N-acetylering för att bilda huvudmetaboliten D13223. Denna acetylering katalyseras in vitro av både rekombinant human NAT2 och NAT1. Dessutom var relativt stabila kinondiiminer för flupirtin och D13223, katalyserade av peroxidaser, detekterbara i in vitro-experiment. Efter upprepad oral administrering av flupirtin till människa detekterades kinondiiminer och glutationaddukter av dessa i form av merkaptursyrakonjugat.
Därför antar vi att mycket reaktiva diiminradikaler kan uppträda som mellanprodukter som avgiftas genom konjugering med glutation via ett glutation S-transferas (GST). Diimin-intermediärer är kända för att ha hög celltoxicitet, genotoxicitet och carcinogenicitet som visas för intermediärer av acetaminophen. I analogi med paracetamol kan GSTP1 vara den isoform som också är involverad i avgiftning av flupirtinintermediärer.
Enligt vår hypotes är nettoförekomsten av toxiska intermediärer med diiminstruktur i hepatocyter beroende av aktiviteten hos NAT1/NAT2, UGT och GSTP1. Eftersom NAT2, UGT1A1 och GSTP1 är mycket polymorfa enzymer kan risken för flupirtins levertoxicitet vara beroende av genotypen hos de patienter som behandlas med läkemedlet.
Vår kliniska studie inleddes för att bekräfta om polymorfismer av NAT2, UGT1A1 och GSTP1 signifikant kan påverka disposition och smärtstillande effekt av flupirtin och om den genetiska bakgrunden är av risk för uppkomsten av toxiska intermediärer och dess stabila terminala konjugat.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Tyskland, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- ålder: 18 - 45 år
- kön och genetik: manliga och kvinnliga genotypade för NAT2, UGT1A1 och GSTP1
- etniskt ursprung: Vita
- kroppsvikt: 19 - 27 kg/m²
- god hälsa, vilket framgår av resultaten av den kliniska undersökningen, EKG och laboratoriekontrollen, som av den kliniska utredaren bedöms inte skilja sig på ett kliniskt relevant sätt från det normala tillståndet
- skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- existerande hjärt- eller hematologiska sjukdomar och/eller patologiska fynd som kan störa säkerhet, farmakodynamisk effekt och/eller farmakokinetik för studieläkemedlet
- existerande eller ytterligare obstruktiv lungsjukdom (t.ex. bronkial astma)
- myasthenia gravis
- existerande lever- och njursjukdomar och/eller patologiska fynd som kan störa säkerhet, farmakodynamisk effekt och/eller farmakokinetik för studieläkemedlet
- existerande gastrointestinala sjukdomar och/eller patologiska fynd som kan störa säkerhet, farmakodynamisk effekt och/eller farmakokinetik för studieläkemedlet
- akuta eller kroniska sjukdomar som kan påverka läkemedelsabsorption eller metabolism
- historia av någon allvarlig psykologisk störning
- drog- eller alkoholberoende
- positiv drogscreening eller -endast i misstänkt fall - positivt alkoholtest
- rökare av 10 eller fler cigaretter per dag
- positiva screeningresultat för HIV, HBV och HCV
- frivilliga som går på en diet som kan påverka läkemedlets farmakokinetik (vegetarisk)
- stora te- eller kaffedrickare (mer än 1 liter per dag)
- amnings- och graviditetstest positivt eller ej utfört
- frivilliga misstänkta eller kända för att inte följa instruktionerna
- volontärer som inte kan förstå de skriftliga och muntliga instruktionerna, särskilt vad gäller risker och olägenheter de kommer att utsättas för som ett resultat av deras deltagande i studien
- frivilliga som kan drabbas av ortostatisk dysreglering, svimning eller blackout
- blodgivning eller annan blodförlust på mer än 400 ml under de senaste 12 veckorna innan studiens början
- deltagande i en klinisk prövning under de senaste 3 månaderna före studiens början
- mindre än 14 dagar efter senaste akuta sjukdomen
- någon systemiskt tillgänglig medicin inom 4 veckor före den avsedda första administreringen såvida inte, på grund av den terminala halveringstiden för eliminering, fullständig eliminering från kroppen kan antas för läkemedlet och/eller dess primära metaboliter (förutom orala preventivmedel)
- upprepad användning av läkemedel under de senaste 4 veckorna före den avsedda första administreringen, vilket kan påverka leverns biotransformation (t. barbiturater, cimetidin, fenytoin, rifampicin)
- upprepad användning av läkemedel under de senaste 2 veckorna före den avsedda första administreringen som påverkar absorptionen (t. laxermedel, metoklopramid, loperamid, antacida, H2-receptorantagonister)
- intag av grapefrukt som innehåller mat eller dryck inom 7 dagar före administrering
- kända allergiska reaktioner på de aktiva ingredienserna som används eller på beståndsdelar i det farmaceutiska preparatet
- försökspersoner med allvarliga allergier eller flera läkemedelsallergier
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Crossover tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: flupirtin per os enkeldos
100 mg flupirtin per os, flupirtins farmakokinetik, inducerar fördröjd muskelömhet (DOMS), elektrisk smärtmätning
|
Administrering av 100 mg flupirtin per os (1 kapsel Kadadolon®)
Andra namn:
DOMS träningsprotokoll består av två uppsättningar av 50 koncentriska/excentriska sammandragningar av vadmusklerna i ett ben med en vila på 5 minuter emellan.
Övningen utförs 22-26 timmar före medicinering.
För smärtmätningar stimuleras muskelsmärta genom att stå på tårna på ett ben i 30 s, vilket kräver en sammandragning av de drabbade vadmusklerna.
Det andra benet lyfts och försökspersonerna får hålla i ett bord för att hålla balansen.
Smärtans intensitet under denna stimulering bedöms sedan med hjälp av en 10 cm visuell analog skala (VAS).
VAS utökas från "ingen smärta" till "oacceptabla smärta" med en precision på 1 mm.
Stimuleringen upprepas med det andra benet.
Sekvensen av benen väljs slumpmässigt.
Metoden har beskrivits vara känslig för att kvantifiera analgetiska opioideffekter. Smärtsamma 5 Hz sinusvågor elektriska stimuli (ökning av intensiteten 0,2 mA/s, från 0 till 20 mA), som huvudsakligen aktiverar C-fibrer, kommer att appliceras via två guldelektroder placerade på den mediala och laterala sidan av den distala falangealleden ( långfinger på vänster hand som standardtestplats). Under testningen håller försökspersonerna en knapp intryckt kontinuerligt tills de finner smärtan outhärdligt och avbryter strömmen genom att släppa knappen. Den elektriska strömmen vid vilken detta inträffade definieras som smärttolerans, målparametern för denna smärtmodell. Varje värde på smärttolerans är medianen av fem efterföljande mätningar som erhållits med ett intervall på 1 min. |
|
Aktiv komparator: flupirtin intravenöst
100 mg flupirtin intravenöst, flupirtins farmakokinetik, inducerar fördröjd muskelömhet (DOMS), elektrisk smärtmätning
|
DOMS träningsprotokoll består av två uppsättningar av 50 koncentriska/excentriska sammandragningar av vadmusklerna i ett ben med en vila på 5 minuter emellan.
Övningen utförs 22-26 timmar före medicinering.
För smärtmätningar stimuleras muskelsmärta genom att stå på tårna på ett ben i 30 s, vilket kräver en sammandragning av de drabbade vadmusklerna.
Det andra benet lyfts och försökspersonerna får hålla i ett bord för att hålla balansen.
Smärtans intensitet under denna stimulering bedöms sedan med hjälp av en 10 cm visuell analog skala (VAS).
VAS utökas från "ingen smärta" till "oacceptabla smärta" med en precision på 1 mm.
Stimuleringen upprepas med det andra benet.
Sekvensen av benen väljs slumpmässigt.
Metoden har beskrivits vara känslig för att kvantifiera analgetiska opioideffekter. Smärtsamma 5 Hz sinusvågor elektriska stimuli (ökning av intensiteten 0,2 mA/s, från 0 till 20 mA), som huvudsakligen aktiverar C-fibrer, kommer att appliceras via två guldelektroder placerade på den mediala och laterala sidan av den distala falangealleden ( långfinger på vänster hand som standardtestplats). Under testningen håller försökspersonerna en knapp intryckt kontinuerligt tills de finner smärtan outhärdligt och avbryter strömmen genom att släppa knappen. Den elektriska strömmen vid vilken detta inträffade definieras som smärttolerans, målparametern för denna smärtmodell. Varje värde på smärttolerans är medianen av fem efterföljande mätningar som erhållits med ett intervall på 1 min.
Administrering av 100 mg flupirtin intravenöst (3 mg lösning intravenöst, 1 injektionsflaska med Kadadolon®)
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: flupirtin per os steady state
400 mg flupirtin per os, farmakokinetik för flupirtin, elektrisk smärtmätning
|
Metoden har beskrivits vara känslig för att kvantifiera analgetiska opioideffekter. Smärtsamma 5 Hz sinusvågor elektriska stimuli (ökning av intensiteten 0,2 mA/s, från 0 till 20 mA), som huvudsakligen aktiverar C-fibrer, kommer att appliceras via två guldelektroder placerade på den mediala och laterala sidan av den distala falangealleden ( långfinger på vänster hand som standardtestplats). Under testningen håller försökspersonerna en knapp intryckt kontinuerligt tills de finner smärtan outhärdligt och avbryter strömmen genom att släppa knappen. Den elektriska strömmen vid vilken detta inträffade definieras som smärttolerans, målparametern för denna smärtmodell. Varje värde på smärttolerans är medianen av fem efterföljande mätningar som erhållits med ett intervall på 1 min.
Administrering av 400 mg flupirtin (1 Kadadolon® S lång retard tablett)
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
biotillgänglighet (F)
Tidsram: före och 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 timmar efter administrering av studiemedicinering
|
förhållandet mellan arean under koncentrationstidskurvan efter oral till intravenös administrering av studiemedicin
|
före och 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 timmar efter administrering av studiemedicinering
|
|
fördröjd uppkomst av muskelömhet (DOMS)
Tidsram: före och 2, 4, 6, 8 timmar efter studiemedicinering
|
För smärtmätningar stimuleras muskelsmärta genom att stå på tårna på ett ben i 30 s, vilket kräver en sammandragning av de drabbade vadmusklerna.
Det andra benet lyfts och försökspersonerna får hålla i ett bord för att hålla balansen.
Smärtans intensitet under denna stimulering bedöms sedan med hjälp av en 10 cm visuell analog skala (VAS).
VAS utökas från "ingen smärta" till "oacceptabla smärta" med en precision på 1 mm.
|
före och 2, 4, 6, 8 timmar efter studiemedicinering
|
|
elektrisk smärttröskel
Tidsram: före och 2, 4, 6, 8 timmar (och 10, 12 timmar på studiedag 8) efter studiemedicinering och på studiedagar 1,2,3,4,5,6,7
|
En smärtsam 5 Hz sinusvågor elektriska stimuli (ökning av intensiteten 0,2 mA/s, från 0 till 20 mA), kommer att appliceras via två guldelektroder placerade på den mediala och laterala sidan av den distala falangealleden (vänsterhands långfinger som standardtestplats).
Under testningen håller försökspersonerna en knapp intryckt kontinuerligt tills de finner smärtan outhärdligt och avbryter strömmen genom att släppa knappen.
Den elektriska strömmen vid vilken detta inträffade definieras som smärttolerans, målparametern för denna smärtmodell.
Varje värde på smärttolerans är medianen av fem efterföljande mätningar som erhållits med ett intervall på 1 min.
|
före och 2, 4, 6, 8 timmar (och 10, 12 timmar på studiedag 8) efter studiemedicinering och på studiedagar 1,2,3,4,5,6,7
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
mängden utsöndring (Ae) i urinen
Tidsram: i 24 timmars intervall i 3 dagar
|
urinutsöndring av flupirtin, D13223 och metaboliter
|
i 24 timmars intervall i 3 dagar
|
|
mängden utsöndring (Ae) av avföring
Tidsram: 5 dagars provtagningsperiod
|
fekal utsöndring av flupirtin, D13223 och metaboliter
|
5 dagars provtagningsperiod
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- Flpmetab2008
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .