Farmakokinetyka, metabolizm i działanie przeciwbólowe flupirtyny
Farmakokinetyka, metabolizm i działanie przeciwbólowe flupirtyny po dożylnym, pojedynczym podaniu i długotrwałym podawaniu doustnym zdrowym osobom z genotypem dla NAT2, UGT1A1 i GSTP1
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Flupirtyna jest lekiem przeciwbólowym działającym ośrodkowo. Jego mechanizm działania różni się oczywiście od opiatów, ponieważ flupirtyna antagonizuje zjawisko ogona wywołane morfiną u myszy w stosunkowo niskich dawkach. Lek nie wykazuje istotnego działania znieczulającego i ma jedynie nieznaczny wpływ hamujący na tworzenie prostaglandyn u zwierząt. Jako główny mechanizm działania omówiono aktywację zstępujących noradrenergicznych szlaków neuronalnych, hamując w ten sposób aferentne bodźce nocyceptywne w rdzeniowych, podkorowych i korowych obszarach mózgu. Ostatnio wykazano, że flupirtyna wykazuje właściwości funkcjonalnego antagonisty receptora NMDA poprzez selektywne otwieranie neuronalnego kanału potasowego.
Retygabina, lek przeciwdrgawkowy, którego budowa chemiczna tylko nieznacznie różni się od flupirtyny (pierścień aromatyczny zamiast pierścienia pirymidynowego), ulega u człowieka intensywnej glukuronidacji i N-acetylacji. In vitro retygabina jest substratem rekombinowanej urydynoglukoronylotransferazy (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 i 1A9. Na dyspozycję retygabiny nie miał jednak wpływu częsty polimorfizm UGT1A1*28 (zespół Gilberta-Meulengrachta), podczas gdy polimorfizm N-acetylotransferazy 2 (NAT2) powodował istotne zmiany w dystrybucji retygabiny.
Podobnie jak retygabina, grupa karbaminianowa flupirtyny jest hydrolizowana przez esterazy karboksylowe. Dekarbamylowany produkt ulega N-acetylacji, tworząc główny metabolit D13223. To acetylowanie jest katalizowane in vitro zarówno przez rekombinowany ludzki NAT2, jak i NAT1. Ponadto stosunkowo stabilne diiminy chinonowe dla flupirtyny i D13223 katalizowane przez peroksydazy były wykrywalne w eksperymentach in vitro. Po wielokrotnym doustnym podaniu flupirtyny u człowieka wykryto diiminy chinonu i ich addukty z glutationem w postaci koniugatów kwasu merkapturowego.
Dlatego stawiamy hipotezę, że wysoce reaktywne rodniki diiminowe mogą pojawiać się jako związki pośrednie, które są detoksykowane przez sprzęganie z glutationem przez S-transferazę glutationową (GST). Wiadomo, że półprodukty diiminowe mają wysoką toksyczność komórkową, genotoksyczność i rakotwórczość, jak wykazano w przypadku półproduktów acetaminofenu. Analogicznie do acetaminofenu, GSTP1 może być izoformą zaangażowaną również w detoksykację półproduktów flupirtyny.
Zgodnie z naszą hipotezą pojawienie się netto toksycznych półproduktów o strukturze diiminowej w hepatocytach zależy od aktywności NAT1/NAT2, UGT i GSTP1. Ponieważ NAT2, UGT1A1 i GSTP1 są wysoce polimorficznymi enzymami, ryzyko hepatotoksyczności flupirtyny może zależeć od genotypu pacjentów leczonych lekiem.
Nasze badanie kliniczne rozpoczęto w celu potwierdzenia, czy polimorfizmy NAT2, UGT1A1 i GSTP1 mogą istotnie wpływać na dyspozycję i działanie przeciwbólowe flupirtyny oraz czy podłoże genetyczne stwarza ryzyko pojawienia się toksycznych związków pośrednich i ich stabilnych końcowych koniugatów.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Niemcy, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- wiek: 18 - 45 lat
- płeć i genetyka: męski i żeński genotyp dla NAT2, UGT1A1 i GSTP1
- pochodzenie etniczne: biali
- masa ciała: 19 - 27 kg/m²
- dobry stan zdrowia potwierdzony wynikami badania klinicznego, EKG i badania laboratoryjnego, które zdaniem badacza klinicznego nie różnią się w istotny klinicznie sposób od stanu normalnego
- pisemna świadoma zgoda
Kryteria wyłączenia:
- istniejące choroby serca lub hematologiczne i/lub zmiany patologiczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo, działanie farmakodynamiczne i/lub farmakokinetykę badanego leku
- istniejąca lub dalsza obturacyjna choroba płuc (np. astma oskrzelowa)
- myasthenia gravis
- istniejące choroby wątroby i nerek i/lub zmiany patologiczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo, działanie farmakodynamiczne i/lub farmakokinetykę badanego leku
- istniejące choroby żołądkowo-jelitowe i/lub zmiany patologiczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo, działanie farmakodynamiczne i/lub farmakokinetykę badanego leku
- ostre lub przewlekłe choroby, które mogą wpływać na wchłanianie lub metabolizm leku
- historia jakiegokolwiek poważnego zaburzenia psychicznego
- uzależnienie od narkotyków lub alkoholu
- pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub - tylko w przypadku podejrzenia - pozytywny wynik testu na obecność alkoholu
- palacze 10 lub więcej papierosów dziennie
- pozytywne wyniki badań przesiewowych w kierunku HIV, HBV i HCV
- ochotnicy będący na diecie mogącej wpływać na farmakokinetykę leku (wegetarianie)
- osoby pijące dużo herbaty lub kawy (powyżej 1 l dziennie)
- pozytywny lub niewykonany test laktacyjny i ciążowy
- ochotnicy podejrzewani lub znani z nieprzestrzegania instrukcji
- ochotników, którzy nie są w stanie zrozumieć pisemnych i ustnych instrukcji, w szczególności dotyczących zagrożeń i niedogodności, na jakie będą narażeni w wyniku udziału w badaniu
- ochotnicy podatni na dysregulację ortostatyczną, omdlenia lub utraty przytomności
- oddanie krwi lub inna utrata krwi przekraczająca 400 ml w ciągu ostatnich 12 tygodni przed rozpoczęciem badania
- udział w badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania
- mniej niż 14 dni po ostatniej ostrej chorobie
- jakikolwiek lek dostępny ogólnoustrojowo w ciągu 4 tygodni przed planowanym pierwszym podaniem, chyba że ze względu na końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji można założyć całkowitą eliminację leku i/lub jego głównych metabolitów z organizmu (z wyjątkiem doustnych środków antykoncepcyjnych)
- wielokrotne stosowanie leków w ciągu ostatnich 4 tygodni przed planowanym pierwszym podaniem, które może wpływać na biotransformację w wątrobie (np. barbiturany, cymetydyna, fenytoina, ryfampicyna)
- wielokrotne stosowanie leków w ciągu ostatnich 2 tygodni przed planowanym pierwszym podaniem, które wpływają na wchłanianie (np. przeczyszczające, metoklopramid, loperamid, leki zobojętniające sok żołądkowy, antagoniści receptora H2)
- spożycie żywności lub napojów zawierających grejpfruta w ciągu 7 dni przed podaniem
- znane reakcje alergiczne na stosowane składniki aktywne lub na składniki preparatu farmaceutycznego
- osoby z ciężkimi alergiami lub alergiami na wiele leków
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: flupirtyna doustnie w pojedynczej dawce
100 mg flupirtyny per os, farmakokinetyka flupirtyny, wywołuje opóźnioną bolesność mięśni (DOMS), elektryczny pomiar bólu
|
Podanie 100 mg flupirtyny doustnie (1 kapsułka Kadadolon®)
Inne nazwy:
Protokół ćwiczeń DOMS składa się z dwóch zestawów 50 koncentrycznych/ekscentrycznych skurczów mięśni łydek jednej nogi z 5-minutową przerwą między nimi.
Ćwiczenie wykonuje się 22-26 h przed podaniem leków.
Do pomiaru bólu, ból mięśni jest stymulowany przez stanie na palcach jednej nogi przez 30 s, co wymaga skurczu dotkniętych mięśni łydek.
Druga noga jest podnoszona, a badani mogą trzymać się stołu, aby zachować równowagę.
Następnie ocenia się intensywność bólu podczas tej stymulacji za pomocą 10-centymetrowej wizualnej skali analogowej (VAS).
Skala VAS jest rozciągana od „bez bólu” do „bólu nie do zniesienia” z dokładnością do 1 mm.
Stymulacja jest powtarzana drugą nogą.
Kolejność nóg jest wybierana losowo.
Metoda została opisana jako czuła na ilościowe określenie przeciwbólowego działania opioidów. Bolesne bodźce elektryczne sinusoidalne o częstotliwości 5 Hz (wzrost o 0,2 mA/s, od 0 do 20 mA), które aktywują głównie włókna C, będą aplikowane za pomocą dwóch złotych elektrod umieszczonych po przyśrodkowej i bocznej stronie dystalnego stawu paliczkowego ( środkowy palec lewej ręki jako domyślne miejsce testowe). Podczas badania badani cały czas naciskają przycisk, aż uznają, że ból jest nie do zniesienia i przerywają przepływ prądu, zwalniając przycisk. Prąd elektryczny, przy którym to nastąpiło, określa się jako tolerancję na ból, docelowy parametr tego modelu bólu. Każda wartość tolerancji bólu jest medianą z pięciu kolejnych pomiarów uzyskanych w odstępie 1 min. |
|
Aktywny komparator: flupirtyna dożylna
100 mg flupirtyny dożylnie, farmakokinetyka flupirtyny, wywołuje opóźnioną bolesność mięśni (DOMS), elektryczny pomiar bólu
|
Protokół ćwiczeń DOMS składa się z dwóch zestawów 50 koncentrycznych/ekscentrycznych skurczów mięśni łydek jednej nogi z 5-minutową przerwą między nimi.
Ćwiczenie wykonuje się 22-26 h przed podaniem leków.
Do pomiaru bólu, ból mięśni jest stymulowany przez stanie na palcach jednej nogi przez 30 s, co wymaga skurczu dotkniętych mięśni łydek.
Druga noga jest podnoszona, a badani mogą trzymać się stołu, aby zachować równowagę.
Następnie ocenia się intensywność bólu podczas tej stymulacji za pomocą 10-centymetrowej wizualnej skali analogowej (VAS).
Skala VAS jest rozciągana od „bez bólu” do „bólu nie do zniesienia” z dokładnością do 1 mm.
Stymulacja jest powtarzana drugą nogą.
Kolejność nóg jest wybierana losowo.
Metoda została opisana jako czuła na ilościowe określenie przeciwbólowego działania opioidów. Bolesne bodźce elektryczne sinusoidalne o częstotliwości 5 Hz (wzrost o 0,2 mA/s, od 0 do 20 mA), które aktywują głównie włókna C, będą aplikowane za pomocą dwóch złotych elektrod umieszczonych po przyśrodkowej i bocznej stronie dystalnego stawu paliczkowego ( środkowy palec lewej ręki jako domyślne miejsce testowe). Podczas badania badani cały czas naciskają przycisk, aż uznają, że ból jest nie do zniesienia i przerywają przepływ prądu, zwalniając przycisk. Prąd elektryczny, przy którym to nastąpiło, określa się jako tolerancję na ból, docelowy parametr tego modelu bólu. Każda wartość tolerancji bólu jest medianą z pięciu kolejnych pomiarów uzyskanych w odstępie 1 min.
Podanie 100 mg flupirtyny dożylnie (3 mg roztworu dożylnie, 1 fiolka Kadadolon® do wstrzyknięcia)
Inne nazwy:
|
|
Aktywny komparator: flupirtyna per os w stanie stacjonarnym
400 mg flupirtyny per os, farmakokinetyka flupirtyny, elektryczny pomiar bólu
|
Metoda została opisana jako czuła na ilościowe określenie przeciwbólowego działania opioidów. Bolesne bodźce elektryczne sinusoidalne o częstotliwości 5 Hz (wzrost o 0,2 mA/s, od 0 do 20 mA), które aktywują głównie włókna C, będą aplikowane za pomocą dwóch złotych elektrod umieszczonych po przyśrodkowej i bocznej stronie dystalnego stawu paliczkowego ( środkowy palec lewej ręki jako domyślne miejsce testowe). Podczas badania badani cały czas naciskają przycisk, aż uznają, że ból jest nie do zniesienia i przerywają przepływ prądu, zwalniając przycisk. Prąd elektryczny, przy którym to nastąpiło, określa się jako tolerancję na ból, docelowy parametr tego modelu bólu. Każda wartość tolerancji bólu jest medianą z pięciu kolejnych pomiarów uzyskanych w odstępie 1 min.
Podanie 400 mg flupirtyny (1 tabletka Kadadolon® S o długim opóźnieniu)
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
biodostępność (F)
Ramy czasowe: przed i 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h po podaniu badanego leku
|
stosunek pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie po doustnym i dożylnym podaniu badanego leku
|
przed i 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h po podaniu badanego leku
|
|
opóźniona bolesność mięśni (DOMS)
Ramy czasowe: przed i 2, 4, 6, 8 godzin po podaniu badanego leku
|
Do pomiaru bólu, ból mięśni jest stymulowany przez stanie na palcach jednej nogi przez 30 s, co wymaga skurczu dotkniętych mięśni łydek.
Druga noga jest podnoszona, a badani mogą trzymać się stołu, aby zachować równowagę.
Następnie ocenia się intensywność bólu podczas tej stymulacji za pomocą 10-centymetrowej wizualnej skali analogowej (VAS).
Skala VAS jest rozciągana od „bez bólu” do „bólu nie do zniesienia” z dokładnością do 1 mm.
|
przed i 2, 4, 6, 8 godzin po podaniu badanego leku
|
|
elektryczny próg bólu
Ramy czasowe: przed i 2, 4, 6, 8 godzin (oraz 10, 12 godzin w dniu badania 8) po badanym leku oraz w dniach badania 1,2,3,4,5,6,7
|
Bodźce elektryczne sinusoidalne o częstotliwości 5 Hz (wzrost o 0,2 mA/s, od 0 do 20 mA) będą aplikowane za pomocą dwóch złotych elektrod umieszczonych po przyśrodkowej i bocznej stronie dalszego stawu paliczkowego (palec środkowy lewej ręki). jako domyślna witryna testowa).
Podczas badania badani cały czas naciskają przycisk, aż uznają, że ból jest nie do zniesienia i przerywają przepływ prądu, zwalniając przycisk.
Prąd elektryczny, przy którym to nastąpiło, określa się jako tolerancję na ból, docelowy parametr tego modelu bólu.
Każda wartość tolerancji bólu jest medianą z pięciu kolejnych pomiarów uzyskanych w odstępie 1 min.
|
przed i 2, 4, 6, 8 godzin (oraz 10, 12 godzin w dniu badania 8) po badanym leku oraz w dniach badania 1,2,3,4,5,6,7
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
ilość wydalana (Ae) z moczem
Ramy czasowe: w odstępach 24-godzinnych przez 3 dni
|
wydalanie z moczem flupirtyny, D13223 i metabolitów
|
w odstępach 24-godzinnych przez 3 dni
|
|
ilość wydalanego (Ae) kału
Ramy czasowe: 5-dniowy okres pobierania próbek
|
wydalanie z kałem flupirtyny, D13223 i metabolitów
|
5-dniowy okres pobierania próbek
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- Flpmetab2008
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .