Flupirtine의 약동학, 대사 및 진통 효과
NAT2, UGT1A1 및 GSTP1에 대해 유전형이 결정된 건강한 피험자에서 정맥, 단회 투여 및 만성 경구 투여 후 Flupirtine의 약동학, 대사 및 진통 효과
연구 개요
상태
상세 설명
Flupirtine은 중추적으로 작용하는 진통제입니다. Flupirtine은 상대적으로 낮은 용량에서 마우스의 모르핀 유발 꼬리 현상을 길항하기 때문에 그 작용 메커니즘은 아편제와 분명히 다릅니다. 이 약물은 관련 마취 활성을 발휘하지 않으며 동물의 프로스타글란딘 형성에 약간의 억제 효과만 있습니다. 주요 작용 기전으로 하향 노르아드레날린성 신경 경로의 활성화가 논의되어 척추, 피질하 및 피질 뇌 영역에 대한 구심성 통각 자극을 억제합니다. 최근에 플루피르틴이 뉴런 칼륨 채널을 선택적으로 개방함으로써 기능적 NMDA 수용체 길항 특성을 나타내는 것으로 나타났습니다.
화학 구조가 플루피르틴(피리미딘 고리 대신 방향족 고리)과 약간만 다른 항경련제 레티가빈은 사람에서 집중적인 글루쿠론화 및 N-아세틸화를 받습니다. 시험관 내에서 레티가빈은 재조합 우리딘 글루코로노실 트랜스퍼라제(UGT) 1A1, 1A3, 1A4 및 1A9의 기질입니다. 그러나 레티가빈의 기질은 빈번한 UGT1A1*28 다형성(Gilbert-Meulengracht 증후군)의 영향을 받지 않는 반면, N-아세틸트랜스퍼라제 2(NAT2)의 다형성은 레티가빈 기질에 상당한 변화를 가져왔습니다.
레티가빈과 유사하게, 플루피르틴의 카르바메이트 그룹은 카르복실 에스테라제에 의해 가수분해됩니다. 탈카바밀화 생성물은 N-아세틸화를 거쳐 주요 대사산물 D13223을 형성합니다. 이 아세틸화는 재조합 인간 NAT2 및 NAT1 모두에 의해 시험관 내에서 촉매됩니다. 또한, 과산화효소에 의해 촉매되는 플루피르틴 및 D13223에 대한 비교적 안정한 퀴논 디이민이 체외 실험에서 검출 가능했습니다. 사람에게 반복적으로 플루피르틴을 경구 투여한 후, 퀴논 디이민과 이들의 메르캅투르산 접합체 형태의 글루타티온 부가물이 검출되었습니다.
따라서 반응성이 높은 디이민 라디칼이 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)를 통해 글루타티온과 접합되어 해독되는 중간체로 나타날 수 있다는 가설을 세웁니다. 디이민 중간체는 아세트아미노펜의 중간체에서 나타난 바와 같이 높은 세포 독성, 유전 독성 및 발암성을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 아세트아미노펜과 유사하게 GSTP1은 플루피르틴 중간체의 해독에도 관여하는 이소형일 수 있습니다.
우리의 가설에 따르면 간세포에서 디이민 구조를 가진 독성 중간체의 순 모양은 NAT1/NAT2, UGT 및 GSTP1의 활성에 따라 달라집니다. NAT2, UGT1A1 및 GSTP1은 고도의 다형성 효소이기 때문에 플루피르틴 간독성의 위험은 약물로 치료받는 피험자의 유전자형에 따라 달라질 수 있습니다.
우리의 임상 연구는 NAT2, UGT1A1 및 GSTP1의 다형성이 플루피르틴의 배치 및 진통 효과에 유의미한 영향을 미칠 수 있는지 여부와 유전적 배경이 독성 중간체 및 안정적인 말단 접합체의 출현에 대한 위험이 있는지 여부를 확인하기 위해 시작되었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Mecklenburg-Vorpommern
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Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, 독일, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 나이: 18 - 45세
- 성별 및 유전학: NAT2, UGT1A1 및 GSTP1에 대해 유전형이 분석된 남성 및 여성
- 민족: 백인
- 체중: 19~27kg/m²
- 임상 검사, 심전도, 실험실 검사 결과에 의해 입증되는 양호한 건강 상태로서 임상 조사자가 정상 상태와 임상 관련 방식에 차이가 없다고 판단함
- 서면 동의서
제외 기준:
- 연구 약물의 안전성, 약력학적 효과 및/또는 약동학을 방해할 수 있는 기존의 심장 또는 혈액학적 질환 및/또는 병리학적 소견
- 기존 또는 추가 폐쇄성 폐 질환(예: 기관지 천식)
- 중증 근무력증
- 연구 약물의 안전성, 약력학적 효과 및/또는 약동학을 방해할 수 있는 기존의 간 및 신장 질환 및/또는 병리학적 소견
- 연구 약물의 안전성, 약력학 효과 및/또는 약동학을 방해할 수 있는 기존 위장 질환 및/또는 병리학적 소견
- 약물 흡수 또는 대사에 영향을 미칠 수 있는 급성 또는 만성 질환
- 심각한 심리적 장애의 병력
- 약물 또는 알코올 의존
- 양성 약물 스크리닝 또는 -의심스러운 경우에만- 양성 알코올 검사
- 하루에 10개비 이상의 흡연자
- HIV, HBV 및 HCV에 대한 양성 선별 검사 결과
- 약물의 약동학에 영향을 미칠 수 있는 식이요법을 하는 지원자(채식주의자)
- 차 또는 커피를 많이 마시는 사람(하루 1리터 이상)
- 수유 및 임신 검사 양성 여부
- 지시를 따르지 않는 것으로 의심되거나 알려진 지원자
- 특히 연구 참여의 결과로 노출될 위험과 불편에 관한 서면 및 구두 지침을 이해할 수 없는 지원자
- 기립성 조절 장애, 기절 또는 실신에 걸리기 쉬운 지원자
- 연구 시작 전 마지막 12주 이내에 400ml 이상의 헌혈 또는 기타 혈액 손실
- 연구 시작 전 마지막 3개월 동안 임상 시험에 참여
- 마지막 급성 질환 후 14일 미만
- 최종 소실 반감기로 인해 약물 및/또는 그 일차 대사산물이 신체에서 완전히 제거되었다고 가정할 수 없는 경우(경구 피임약 제외)가 아닌 한, 계획된 첫 번째 투여 전 4주 이내에 전신적으로 이용 가능한 모든 약물
- 의도된 첫 번째 투여 전 마지막 4주 동안 반복적으로 약물을 사용하여 간의 생체 변환(예: 바르비투르산염, 시메티딘, 페니토인, 리팜피신)
- 흡수에 영향을 미치는 의도된 첫 번째 투여 전 마지막 2주 동안 약물의 반복 사용(예: 완하제, 메토클로프라미드, 로페라미드, 제산제, H2-수용체 길항제)
- 투여 전 7일 이내에 음식 또는 음료를 함유한 자몽 섭취
- 사용된 활성 성분 또는 약제학적 제제의 성분에 대해 알려진 알레르기 반응
- 심각한 알레르기 또는 여러 약물 알레르기가 있는 피험자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: os 단일 용량 당 flupirtine
Os당 100 mg flupirtine, flupirtine의 약동학, 지연성 근육통(DOMS) 발병 유도, 전기 통증 측정
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Os당 100 mg flupirtine 투여(1 캡슐 Kadadolon®)
다른 이름들:
DOMS 운동 프로토콜은 한쪽 다리의 종아리 근육의 50회 동심성/편심성 수축의 두 세트와 그 사이에 5분의 휴식으로 구성됩니다.
운동은 투약 22-26시간 전에 수행됩니다.
통증 측정을 위해 30초 동안 한쪽 다리의 발끝으로 서서 근육통을 자극하며 영향을 받는 종아리 근육의 수축이 필요합니다.
다른 쪽 다리를 들어 올리고 대상자는 균형을 유지하기 위해 테이블을 잡을 수 있습니다.
이 자극 동안의 통증 강도는 10cm 시각 아날로그 척도(VAS)로 평가됩니다.
VAS는 1mm의 정밀도로 "통증 없음"에서 "참을 수 없는 통증"까지 확장됩니다.
반대쪽 다리로 자극을 반복합니다.
다리의 순서는 무작위로 선택됩니다.
이 방법은 진통제 오피오이드 효과를 정량화하는 데 민감한 것으로 설명되었습니다. 주로 C-섬유를 활성화하는 고통스러운 5Hz 사인파 전기 자극(강도 0.2mA/s 증가, 0에서 20mA)은 원위 지골 관절의 내측 및 측면에 배치된 두 개의 금 전극을 통해 적용됩니다( 기본 테스트 사이트로 왼손 가운데 손가락). 테스트하는 동안 피험자는 통증이 참을 수 없을 때까지 버튼을 계속 누르고 있다가 버튼을 놓아 전류를 차단합니다. 이것이 발생한 전류는 이 통증 모델의 목표 매개변수인 통증 내성으로 정의됩니다. 통증 내성의 각 값은 1분 간격으로 얻은 5개의 후속 측정값의 중앙값입니다. |
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활성 비교기: 플루피르틴 정맥주사
100 mg flupirtine 정맥 주사, flupirtine의 약동학, 지연성 근육통(DOMS) 발병 유도, 전기 통증 측정
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DOMS 운동 프로토콜은 한쪽 다리의 종아리 근육의 50회 동심성/편심성 수축의 두 세트와 그 사이에 5분의 휴식으로 구성됩니다.
운동은 투약 22-26시간 전에 수행됩니다.
통증 측정을 위해 30초 동안 한쪽 다리의 발끝으로 서서 근육통을 자극하며 영향을 받는 종아리 근육의 수축이 필요합니다.
다른 쪽 다리를 들어 올리고 대상자는 균형을 유지하기 위해 테이블을 잡을 수 있습니다.
이 자극 동안의 통증 강도는 10cm 시각 아날로그 척도(VAS)로 평가됩니다.
VAS는 1mm의 정밀도로 "통증 없음"에서 "참을 수 없는 통증"까지 확장됩니다.
반대쪽 다리로 자극을 반복합니다.
다리의 순서는 무작위로 선택됩니다.
이 방법은 진통제 오피오이드 효과를 정량화하는 데 민감한 것으로 설명되었습니다. 주로 C-섬유를 활성화하는 고통스러운 5Hz 사인파 전기 자극(강도 0.2mA/s 증가, 0에서 20mA)은 원위 지골 관절의 내측 및 측면에 배치된 두 개의 금 전극을 통해 적용됩니다( 기본 테스트 사이트로 왼손 가운데 손가락). 테스트하는 동안 피험자는 통증이 참을 수 없을 때까지 버튼을 계속 누르고 있다가 버튼을 놓아 전류를 차단합니다. 이것이 발생한 전류는 이 통증 모델의 목표 매개변수인 통증 내성으로 정의됩니다. 통증 내성의 각 값은 1분 간격으로 얻은 5개의 후속 측정값의 중앙값입니다.
플루피르틴 100mg 정맥주사(3mg 용액 정맥주사, 1바이알 Kadadolon® 주사)
다른 이름들:
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활성 비교기: os 정상 상태 당 flupirtine
Os당 400 mg flupirtine, flupirtine의 약동학, 전기 통증 측정
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이 방법은 진통제 오피오이드 효과를 정량화하는 데 민감한 것으로 설명되었습니다. 주로 C-섬유를 활성화하는 고통스러운 5Hz 사인파 전기 자극(강도 0.2mA/s 증가, 0에서 20mA)은 원위 지골 관절의 내측 및 측면에 배치된 두 개의 금 전극을 통해 적용됩니다( 기본 테스트 사이트로 왼손 가운데 손가락). 테스트하는 동안 피험자는 통증이 참을 수 없을 때까지 버튼을 계속 누르고 있다가 버튼을 놓아 전류를 차단합니다. 이것이 발생한 전류는 이 통증 모델의 목표 매개변수인 통증 내성으로 정의됩니다. 통증 내성의 각 값은 1분 간격으로 얻은 5개의 후속 측정값의 중앙값입니다.
400mg 플루피르틴 투여(1 Kadadolon® S 지연형 정제)
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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생체이용률(F)
기간: 연구 약물 투여 전 및 투여 후 0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120시간
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연구 약물의 정맥 투여에 대한 경구 투여 후 농도 시간 곡선 아래 면적의 비율
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연구 약물 투여 전 및 투여 후 0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120시간
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지연된 근육통(DOMS) 발병
기간: 연구 약물 투여 전 및 2, 4, 6, 8시간 후
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통증 측정을 위해 30초 동안 한쪽 다리의 발끝으로 서서 근육통을 자극하며 영향을 받는 종아리 근육의 수축이 필요합니다.
다른 쪽 다리를 들어 올리고 대상자는 균형을 유지하기 위해 테이블을 잡을 수 있습니다.
이 자극 동안의 통증 강도는 10cm 시각 아날로그 척도(VAS)로 평가됩니다.
VAS는 1mm의 정밀도로 "통증 없음"에서 "참을 수 없는 통증"까지 확장됩니다.
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연구 약물 투여 전 및 2, 4, 6, 8시간 후
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전기 통증 역치
기간: 연구 약물 투여 전 및 2, 4, 6, 8시간(및 연구 8일 10, 12시간) 후 및 연구 1,2,3,4,5,6,7
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고통스러운 5 Hz 사인파 전기 자극(강도 0.2 mA/s 증가, 0에서 20 mA까지)은 원위 지골 관절(왼손 가운데 손가락의 가운데 손가락)의 내측 및 외측에 배치된 두 개의 금 전극을 통해 적용됩니다. 기본 테스트 사이트로).
테스트하는 동안 피험자는 통증이 참을 수 없을 때까지 버튼을 계속 누르고 있다가 버튼을 놓아 전류를 차단합니다.
이것이 발생한 전류는 이 통증 모델의 목표 매개변수인 통증 내성으로 정의됩니다.
통증 내성의 각 값은 1분 간격으로 얻은 5개의 후속 측정값의 중앙값입니다.
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연구 약물 투여 전 및 2, 4, 6, 8시간(및 연구 8일 10, 12시간) 후 및 연구 1,2,3,4,5,6,7
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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소변으로 배출되는 양(Ae)
기간: 3일 동안 24시간 간격으로
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flupirtine, D13223 및 대사 산물의 소변 배설
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3일 동안 24시간 간격으로
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대변의 배설량(Ae)
기간: 5일간의 샘플링 기간
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플루피르틴, D13223 및 대사물의 배설물
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5일간의 샘플링 기간
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- Flpmetab2008
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Os당 플루피르틴 100mg에 대한 임상 시험
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MiMedx Group, Inc.Rho, Inc.; NBCD A/S; United BioSource, LLC종료됨
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Kirby Institute모병
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OrthoTrophix, Inc완전한
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Mylan Pharmaceuticals Inc완전한
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Mylan Pharmaceuticals Inc완전한
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Chicago Headache Center & Research InstituteAbbVie모병