Pharmacocinétique, métabolisme et effets analgésiques de la flupirtine
Pharmacocinétique, métabolisme et effets analgésiques de la flupirtine après administration intraveineuse, à dose unique et orale chronique chez des sujets sains génotypés pour NAT2, UGT1A1 et GSTP1
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La flupirtine est un analgésique à action centrale. Son mécanisme d'action diffère évidemment des opiacés car la flupirtine antagonise le phénomène de queue induit par la morphine chez la souris à des doses relativement faibles. Le médicament n'exerce aucune activité anesthésique pertinente et il n'a qu'un léger effet inhibiteur sur la formation de prostaglandines chez les animaux. En tant que mécanisme d'action majeur, l'activation des voies neuronales noradrénergiques descendantes est discutée, inhibant ainsi les stimuli nociceptifs afférents sur les zones cérébrales vertébrales, sous-corticales et corticales. Récemment, il a été démontré que la flupirtine présente des propriétés antagonistes fonctionnelles des récepteurs NMDA en ouvrant sélectivement le canal potassique neuronal.
L'anticonvulsivant retigabine, dont la structure chimique ne diffère que peu de la flupirtine (anneau aromatique au lieu de l'anneau pyrimidique), est soumis à une glucuronidation et une N-acétylation intensives chez l'homme. In vitro, la retigabine est un substrat de l'uridine glucoronosyl transférase (UGT) recombinante 1A1, 1A3, 1A4 et 1A9. La disposition de la retigabine, cependant, n'a pas été influencée par le polymorphisme fréquent UGT1A1 * 28 (syndrome de Gilbert-Meulengracht) alors que le polymorphisme de la N-acétyltransférase 2 (NAT2) a entraîné des changements significatifs dans la disposition de la retigabine.
Semblable à la retigabine, le groupe carbamate de la flupirtine est hydrolysé par les carboxyl estérases. Le produit décarbamylé subit une N-acétylation pour former le principal métabolite D13223. Cette acétylation est catalysée in vitro à la fois par NAT2 et NAT1 humains recombinants. De plus, des diimines de quinone relativement stables pour la flupirtine et le D13223, catalysées par des peroxydases, ont été détectables dans des expériences in vitro. Après administration orale répétée de flupirtine chez l'homme, des diimines de quinone et des adduits de glutathion sous forme de conjugués d'acide mercapturique ont été détectés.
Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que des radicaux diimine hautement réactifs peuvent apparaître comme des intermédiaires qui sont détoxifiés par conjugaison avec le glutathion via une glutathion S-transférase (GST). Les intermédiaires diimine sont connus pour avoir une toxicité cellulaire, une génotoxicité et une cancérogénicité élevées, comme indiqué pour les intermédiaires de l'acétaminophène. Par analogie avec l'acétaminophène, le GSTP1 pourrait être l'isoforme également impliquée dans la détoxification des intermédiaires de la flupirtine.
Selon notre hypothèse, l'apparition nette d'intermédiaires toxiques à structure diimine dans les hépatocytes dépend de l'activité de NAT1/NAT2, UGTs et GSTP1. Étant donné que NAT2, UGT1A1 et GSTP1 sont des enzymes hautement polymorphes, le risque d'hépatotoxicité de la flupirtine peut dépendre du génotype des sujets traités avec le médicament.
Notre étude clinique a été lancée pour confirmer si les polymorphismes de NAT2, UGT1A1 et GSTP1 peuvent influencer de manière significative la disposition et l'effet analgésique de la flupirtine et si le fond génétique présente un risque d'apparition d'intermédiaires toxiques et de ses conjugués terminaux stables.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Allemagne, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- âge : 18 - 45 ans
- sexe et génétique : mâle et femelle génotypés pour NAT2, UGT1A1 et GSTP1
- origine ethnique : Blancs
- poids corporel : 19 - 27 kg/m²
- bonne santé attestée par les résultats de l'examen clinique, de l'ECG et du contrôle de laboratoire, qui sont jugés par l'investigateur clinique comme ne différant pas de manière cliniquement pertinente de l'état normal
- consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- maladies cardiaques ou hématologiques existantes et/ou résultats pathologiques qui pourraient interférer avec la sécurité, l'effet pharmacodynamique et/ou la pharmacocinétique du médicament à l'étude
- maladie pulmonaire obstructive existante ou ultérieure (par ex. l'asthme bronchique)
- myasthénie grave
- maladies hépatiques et rénales existantes et/ou résultats pathologiques qui pourraient interférer avec la sécurité, l'effet pharmacodynamique et/ou la pharmacocinétique du médicament à l'étude
- maladies gastro-intestinales existantes et/ou résultats pathologiques qui pourraient interférer avec la sécurité, l'effet pharmacodynamique et/ou la pharmacocinétique du médicament à l'étude
- maladies aiguës ou chroniques pouvant affecter l'absorption ou le métabolisme des médicaments
- antécédents de tout trouble psychologique grave
- dépendance à la drogue ou à l'alcool
- test de dépistage de drogue positif ou - uniquement en cas suspect - test d'alcoolémie positif
- fumeurs de 10 cigarettes ou plus par jour
- résultats de dépistage positifs pour le VIH, le VHB et le VHC
- les volontaires qui suivent un régime qui pourrait affecter la pharmacocinétique du médicament (végétarien)
- gros buveurs de thé ou de café (plus de 1l par jour)
- allaitement et test de grossesse positifs ou non réalisés
- volontaires soupçonnés ou connus de ne pas suivre les instructions
- les volontaires incapables de comprendre les consignes écrites et verbales, notamment quant aux risques et désagréments auxquels ils seront exposés du fait de leur participation à l'étude
- volontaires sujets à des dérégulations orthostatiques, des évanouissements ou des pertes de connaissance
- don de sang ou autre perte de sang de plus de 400 ml au cours des 12 dernières semaines précédant le début de l'étude
- participation à un essai clinique au cours des 3 derniers mois précédant le début de l'étude
- moins de 14 jours après la dernière maladie aiguë
- tout médicament systémiquement disponible dans les 4 semaines précédant la première administration prévue à moins que, en raison de la demi-vie d'élimination terminale, une élimination complète du corps puisse être supposée pour le médicament et/ou ses métabolites primaires (à l'exception des contraceptifs oraux)
- utilisation répétée de médicaments au cours des 4 dernières semaines avant la première administration prévue, ce qui peut influencer la biotransformation hépatique (par ex. barbituriques, cimétidine, phénytoïne, rifampicine)
- utilisation répétée de médicaments au cours des 2 dernières semaines avant la première administration prévue qui affectent l'absorption (par ex. laxatifs, métoclopramide, lopéramide, antiacides, antagonistes des récepteurs H2)
- consommation de pamplemousse contenant des aliments ou des boissons dans les 7 jours précédant l'administration
- réactions allergiques connues aux principes actifs utilisés ou aux constituants de la préparation pharmaceutique
- sujets souffrant d'allergies sévères ou d'allergies médicamenteuses multiples
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Comparateur actif: flupirtine per os dose unique
100 mg de flupirtine per os, pharmacocinétique de la flupirtine, induire des douleurs musculaires d'apparition retardée (DOMS), mesure électrique de la douleur
|
Administration de 100 mg de flupirtine per os (1 capsule Kadadolon®)
Autres noms:
Le protocole d'exercice DOMS consiste en deux séries de 50 contractions concentriques/excentriques des muscles du mollet d'une jambe avec un repos de 5 min entre les deux.
L'exercice est effectué 22 à 26 h avant la médication.
Pour les mesures de la douleur, la douleur musculaire est stimulée en se tenant debout sur la pointe des pieds d'une jambe pendant 30 s, ce qui nécessite une constriction des muscles du mollet touchés.
L'autre jambe est levée et les sujets sont autorisés à se tenir à une table pour garder leur équilibre.
L'intensité de la douleur lors de cette stimulation est ensuite évaluée au moyen d'une échelle visuelle analogique (EVA) de 10 cm.
L'EVA est étendue de "pas de douleur" à "douleur intolérable" avec une précision de 1 mm.
La stimulation est répétée avec l'autre jambe.
La séquence des jambes est choisie au hasard.
La méthode a été décrite comme étant sensible pour quantifier les effets opioïdes analgésiques. Des stimuli électriques sinusoïdaux douloureux de 5 Hz (augmentation de l'intensité de 0,2 mA/s, de 0 à 20 mA), qui activent principalement les fibres C, seront appliqués via deux électrodes en or placées du côté médial et latéral de l'articulation phalangienne distale ( majeur de la main gauche comme site de test par défaut). Pendant le test, les sujets maintiennent un bouton enfoncé en continu jusqu'à ce qu'ils trouvent la douleur intolérable et interrompent le courant en relâchant le bouton. Le courant électrique auquel cela s'est produit est défini comme la tolérance à la douleur, le paramètre cible de ce modèle de douleur. Chaque valeur de tolérance à la douleur est la médiane de cinq mesures ultérieures obtenues à un intervalle de 1 min. |
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Comparateur actif: flupirtine intraveineux
100 mg de flupirtine par voie intraveineuse, pharmacocinétique de la flupirtine, induire une apparition retardée de douleurs musculaires (DOMS), mesure électrique de la douleur
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Le protocole d'exercice DOMS consiste en deux séries de 50 contractions concentriques/excentriques des muscles du mollet d'une jambe avec un repos de 5 min entre les deux.
L'exercice est effectué 22 à 26 h avant la médication.
Pour les mesures de la douleur, la douleur musculaire est stimulée en se tenant debout sur la pointe des pieds d'une jambe pendant 30 s, ce qui nécessite une constriction des muscles du mollet touchés.
L'autre jambe est levée et les sujets sont autorisés à se tenir à une table pour garder leur équilibre.
L'intensité de la douleur lors de cette stimulation est ensuite évaluée au moyen d'une échelle visuelle analogique (EVA) de 10 cm.
L'EVA est étendue de "pas de douleur" à "douleur intolérable" avec une précision de 1 mm.
La stimulation est répétée avec l'autre jambe.
La séquence des jambes est choisie au hasard.
La méthode a été décrite comme étant sensible pour quantifier les effets opioïdes analgésiques. Des stimuli électriques sinusoïdaux douloureux de 5 Hz (augmentation de l'intensité de 0,2 mA/s, de 0 à 20 mA), qui activent principalement les fibres C, seront appliqués via deux électrodes en or placées du côté médial et latéral de l'articulation phalangienne distale ( majeur de la main gauche comme site de test par défaut). Pendant le test, les sujets maintiennent un bouton enfoncé en continu jusqu'à ce qu'ils trouvent la douleur intolérable et interrompent le courant en relâchant le bouton. Le courant électrique auquel cela s'est produit est défini comme la tolérance à la douleur, le paramètre cible de ce modèle de douleur. Chaque valeur de tolérance à la douleur est la médiane de cinq mesures ultérieures obtenues à un intervalle de 1 min.
Administration de 100 mg de flupirtine par voie intraveineuse (3 mg de solution par voie intraveineuse, 1 flacon de Kadadolon® inject)
Autres noms:
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Comparateur actif: flupirtine per os état d'équilibre
400 mg de flupirtine per os, pharmacocinétique de la flupirtine, mesure électrique de la douleur
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La méthode a été décrite comme étant sensible pour quantifier les effets opioïdes analgésiques. Des stimuli électriques sinusoïdaux douloureux de 5 Hz (augmentation de l'intensité de 0,2 mA/s, de 0 à 20 mA), qui activent principalement les fibres C, seront appliqués via deux électrodes en or placées du côté médial et latéral de l'articulation phalangienne distale ( majeur de la main gauche comme site de test par défaut). Pendant le test, les sujets maintiennent un bouton enfoncé en continu jusqu'à ce qu'ils trouvent la douleur intolérable et interrompent le courant en relâchant le bouton. Le courant électrique auquel cela s'est produit est défini comme la tolérance à la douleur, le paramètre cible de ce modèle de douleur. Chaque valeur de tolérance à la douleur est la médiane de cinq mesures ultérieures obtenues à un intervalle de 1 min.
Administration de 400 mg de flupirtine (1 comprimé Kadadolon® S long retard)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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biodisponibilité (F)
Délai: avant et 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h après l'administration du médicament à l'étude
|
rapport de l'aire sous la courbe concentration-temps après l'administration orale à intraveineuse du médicament à l'étude
|
avant et 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h après l'administration du médicament à l'étude
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apparition retardée de douleurs musculaires (DOMS)
Délai: avant et 2, 4, 6, 8 h après le médicament à l'étude
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Pour les mesures de la douleur, la douleur musculaire est stimulée en se tenant debout sur la pointe des pieds d'une jambe pendant 30 s, ce qui nécessite une constriction des muscles du mollet touchés.
L'autre jambe est levée et les sujets sont autorisés à se tenir à une table pour garder leur équilibre.
L'intensité de la douleur lors de cette stimulation est ensuite évaluée au moyen d'une échelle visuelle analogique (EVA) de 10 cm.
L'EVA est étendue de "pas de douleur" à "douleur intolérable" avec une précision de 1 mm.
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avant et 2, 4, 6, 8 h après le médicament à l'étude
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|
seuil de douleur électrique
Délai: avant et 2, 4, 6, 8 h (et 10, 12 h le jour d'étude 8) après le médicament à l'étude et les jours d'étude 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
|
Une stimulation électrique sinusoïdale douloureuse de 5 Hz (augmentation d'intensité de 0,2 mA/s, de 0 à 20 mA), sera appliquée via deux électrodes en or placées sur le côté médial et latéral de l'articulation phalangienne distale (doigt majeur de la main gauche comme site de test par défaut).
Pendant le test, les sujets maintiennent un bouton enfoncé en continu jusqu'à ce qu'ils trouvent la douleur intolérable et interrompent le courant en relâchant le bouton.
Le courant électrique auquel cela s'est produit est défini comme la tolérance à la douleur, le paramètre cible de ce modèle de douleur.
Chaque valeur de tolérance à la douleur est la médiane de cinq mesures ultérieures obtenues à un intervalle de 1 min.
|
avant et 2, 4, 6, 8 h (et 10, 12 h le jour d'étude 8) après le médicament à l'étude et les jours d'étude 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
quantité d'excrétion (Ae) dans l'urine
Délai: par intervalles de 24 h pendant 3 jours
|
excrétion urinaire de flupirtine, D13223 et métabolites
|
par intervalles de 24 h pendant 3 jours
|
|
quantité d'excrétion (Ae) des matières fécales
Délai: Période d'échantillonnage de 5 jours
|
excrétion fécale de flupirtine, D13223 et métabolites
|
Période d'échantillonnage de 5 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Flpmetab2008
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