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Farmacocinetica, metabolismo ed effetti analgesici della flupirtina

28 agosto 2012 aggiornato da: Prof. Werner Siegmund, University Medicine Greifswald

Farmacocinetica, metabolismo ed effetti analgesici della flupirtina dopo somministrazione orale endovenosa, singola e cronica in soggetti sani genotipizzati per NAT2, UGT1A1 e GSTP1

La flupirtina viene metabolizzata in vitro tramite scissione del carbammato e acetilazione dell'N a glucuronidi e derivati ​​dell'acido mercapturico. La formazione di prodotti intermedi reattivi e tossici può essere influenzata da polimorfismi genetici delle vie metaboliche coniugative coinvolte. Quindi lo scopo di questo studio è misurare la farmacocinetica, il metabolismo e gli effetti analgesici della flupirtina in dipendenza dalla funzione di NAT2, UGT1A1 e GSTP1.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La flupirtina è un farmaco analgesico ad azione centrale. Il suo meccanismo d'azione differisce ovviamente dagli oppiacei perché la flupirtina antagonizza il fenomeno della coda indotto dalla morfina nei topi a dosi relativamente basse. Il farmaco non esercita alcuna attività anestetica rilevante e ha solo un lieve effetto inibitorio sulla formazione di prostaglandine negli animali. Come principale meccanismo d'azione, viene discussa l'attivazione delle vie neuronali noradrenergiche discendenti, inibendo così gli stimoli nocicettivi afferenti sulle aree cerebrali spinali, sottocorticali e corticali. Recentemente è stato dimostrato che la flupirtina mostra proprietà funzionali antagoniste del recettore NMDA mediante l'apertura selettiva del canale neuronale del potassio.

Il farmaco anticonvulsivante retigabina, la cui struttura chimica differisce solo leggermente dalla flupirtina (anello aromatico invece dell'anello pirimidinico), è soggetto a glucuronidazione intensiva e N-acetilazione nell'uomo. In vitro, la retigabina è un substrato dell'uridina glucoronosil transferasi (UGT) ricombinante 1A1, 1A3, 1A4 e 1A9. La disposizione della retigabina, tuttavia, non è stata influenzata dal frequente polimorfismo UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert-Meulengracht), mentre il polimorfismo della N-acetiltransferasi 2 (NAT2) ha provocato cambiamenti significativi nella disposizione della retigabina.

Analogamente alla retigabina, il gruppo carbammato della flupirtina viene idrolizzato dalle carbossil esterasi. Il prodotto decarbamilato subisce N-acetilazione per formare il principale metabolita D13223. Questa acetilazione è catalizzata in vitro sia da NAT2 umano ricombinante che da NAT1 umano. Inoltre, in esperimenti in vitro erano rilevabili chinone diimmine relativamente stabili per flupirtina e D13223 catalizzate da perossidasi. Dopo ripetute somministrazioni orali di flupirtina nell'uomo, sono stati rilevati chinone diimmine e loro addotti di glutatione sotto forma di coniugati di acido mercapturico.

Pertanto, ipotizziamo che i radicali diimminici altamente reattivi possano apparire come intermedi che vengono detossificati mediante coniugazione con glutatione tramite una glutatione S-transferasi (GST). È noto che gli intermedi diimmina hanno un'elevata tossicità cellulare, genotossicità e cancerogenicità, come mostrato per gli intermedi del paracetamolo. Per analogia con il paracetamolo, il GSTP1 potrebbe essere l'isoforma coinvolta anche nella disintossicazione degli intermedi flupirtina.

Secondo la nostra ipotesi, la comparsa netta di intermedi tossici con struttura diimmina negli epatociti dipende dall'attività di NAT1/NAT2, UGT e GSTP1. Poiché NAT2, UGT1A1 e GSTP1 sono enzimi altamente polimorfici, il rischio di epatotossicità da flupirtina può dipendere dal genotipo dei soggetti trattati con il farmaco.

Il nostro studio clinico è stato avviato per confermare se i polimorfismi di NAT2, UGT1A1 e GSTP1 possono influenzare in modo significativo la disposizione e l'effetto analgesico della flupirtina e se il background genetico è di rischio per la comparsa di intermedi tossici e dei suoi coniugati terminali stabili.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

36

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
    • Mecklenburg-Vorpommern
      • Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Germania, 17487
        • Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 14 anni a 41 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • età: 18 - 45 anni
  • sesso e genetica: maschio e femmina genotipizzati per NAT2, UGT1A1 e GSTP1
  • origine etnica: Bianchi
  • peso corporeo: 19 - 27 kg/m²
  • buona salute come evidenziato dai risultati dell'esame clinico, dell'ECG e del controllo di laboratorio, che secondo lo sperimentatore clinico non differiscono in modo clinicamente rilevante dallo stato normale
  • consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

  • malattie cardiache o ematologiche esistenti e/o reperti patologici che potrebbero interferire con la sicurezza, l'effetto farmacodinamico e/o la farmacocinetica del farmaco in studio
  • malattia polmonare ostruttiva esistente o ulteriore (ad es. asma bronchiale)
  • miastenia grave
  • malattie epatiche e renali esistenti e/o reperti patologici che potrebbero interferire con la sicurezza, l'effetto farmacodinamico e/o la farmacocinetica del farmaco in studio
  • malattie gastrointestinali esistenti e/o reperti patologici che potrebbero interferire con la sicurezza, l'effetto farmacodinamico e/o la farmacocinetica del farmaco in studio
  • malattie acute o croniche che potrebbero influenzare l'assorbimento o il metabolismo del farmaco
  • storia di qualsiasi grave disturbo psicologico
  • dipendenza da droghe o alcol
  • screening antidroga positivo o, solo in caso sospetto, test alcolico positivo
  • fumatori di 10 o più sigarette al giorno
  • risultati positivi dello screening per HIV, HBV e HCV
  • volontari che seguono una dieta che potrebbe influenzare la farmacocinetica del farmaco (vegetariani)
  • forti bevitori di tè o caffè (più di 1 litro al giorno)
  • test di allattamento e gravidanza positivi o non eseguiti
  • volontari sospettati o noti di non seguire le istruzioni
  • volontari che non sono in grado di comprendere le istruzioni scritte e verbali, in particolare per quanto riguarda i rischi e gli inconvenienti a cui saranno esposti a seguito della loro partecipazione allo studio
  • volontari soggetti a disregolazione ortostatica, svenimento o perdita di coscienza
  • donazione di sangue o altra perdita di sangue superiore a 400 ml nelle ultime 12 settimane prima dell'inizio dello studio
  • partecipazione a una sperimentazione clinica negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio dello studio
  • meno di 14 giorni dall'ultima malattia acuta
  • qualsiasi farmaco disponibile a livello sistemico entro 4 settimane prima della prevista prima somministrazione a meno che, a causa dell'emivita terminale di eliminazione, si possa presumere la completa eliminazione dall'organismo del farmaco e/o dei suoi metaboliti primari (eccetto i contraccettivi orali)
  • uso ripetuto di farmaci nelle ultime 4 settimane prima della prevista prima somministrazione, che può influenzare la biotrasformazione epatica (ad es. barbiturici, cimetidina, fenitoina, rifampicina)
  • uso ripetuto di farmaci durante le ultime 2 settimane prima della prevista prima somministrazione che influenzano l'assorbimento (ad es. lassativi, metoclopramide, loperamide, antiacidi, antagonisti del recettore H2)
  • assunzione di pompelmo contenente cibo o bevande entro 7 giorni prima della somministrazione
  • reazioni allergiche note ai principi attivi utilizzati o ai componenti della preparazione farmaceutica
  • soggetti con allergie gravi o con più allergie ai farmaci

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione incrociata
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: flupirtina per os singola dose
100 mg di flupirtina per os, farmacocinetica della flupirtina, induzione dell'insorgenza ritardata di indolenzimento muscolare (DOMS), misurazione elettrica del dolore
Droga: 100 mg di flupirtina per os
Somministrazione di 100 mg di flupirtina per os (1 capsula Kadadolon®)
Altri nomi:
  • 1 capsula Kadadolon®
Procedura: indurre insorgenza ritardata di indolenzimento muscolare (DOMS)
Il protocollo di esercizio DOMS consiste in due serie di 50 contrazioni concentriche/eccentriche dei muscoli del polpaccio di una gamba con una pausa di 5 minuti in mezzo. L'esercizio viene eseguito 22-26 ore prima del farmaco. Per le misurazioni del dolore, il dolore muscolare viene stimolato stando in punta di piedi su una gamba per 30 secondi, il che richiede una costrizione dei muscoli del polpaccio interessati. L'altra gamba viene sollevata e i soggetti possono aggrapparsi a un tavolo per mantenere l'equilibrio. L'intensità del dolore durante questa stimolazione viene quindi valutata per mezzo di una scala analogica visiva (VAS) di 10 cm. La VAS viene estesa da "nessun dolore" a "dolore intollerabile" con una precisione di 1 mm. La stimolazione viene ripetuta con l'altra gamba. La sequenza delle gambe è scelta a caso.
Procedura: misurazione elettrica del dolore

Il metodo è stato descritto per essere sensibile per quantificare gli effetti degli oppioidi analgesici. Stimoli elettrici dolorosi di onde sinusoidali a 5 Hz (aumento di intensità 0,2 mA/s, da 0 a 20 mA), che attivano prevalentemente le fibre C, saranno applicati tramite due elettrodi d'oro posizionati sul lato mediale e laterale dell'articolazione falangea distale ( dito medio della mano sinistra come sito di test predefinito).

Durante il test, i soggetti tengono continuamente premuto un pulsante finché non trovano il dolore intollerabile e interrompono la corrente rilasciando il pulsante. La corrente elettrica alla quale ciò si è verificato è definita come tolleranza al dolore, il parametro target di questo modello di dolore. Ogni valore di tolleranza al dolore è la mediana di cinque misurazioni successive ottenute a un intervallo di 1 min.
Comparatore attivo: flupirtina per via endovenosa
100 mg di flupirtina per via endovenosa, farmacocinetica della flupirtina, induzione dell'insorgenza ritardata di indolenzimento muscolare (DOMS), misurazione elettrica del dolore
Procedura: indurre insorgenza ritardata di indolenzimento muscolare (DOMS)
Il protocollo di esercizio DOMS consiste in due serie di 50 contrazioni concentriche/eccentriche dei muscoli del polpaccio di una gamba con una pausa di 5 minuti in mezzo. L'esercizio viene eseguito 22-26 ore prima del farmaco. Per le misurazioni del dolore, il dolore muscolare viene stimolato stando in punta di piedi su una gamba per 30 secondi, il che richiede una costrizione dei muscoli del polpaccio interessati. L'altra gamba viene sollevata e i soggetti possono aggrapparsi a un tavolo per mantenere l'equilibrio. L'intensità del dolore durante questa stimolazione viene quindi valutata per mezzo di una scala analogica visiva (VAS) di 10 cm. La VAS viene estesa da "nessun dolore" a "dolore intollerabile" con una precisione di 1 mm. La stimolazione viene ripetuta con l'altra gamba. La sequenza delle gambe è scelta a caso.
Procedura: misurazione elettrica del dolore

Il metodo è stato descritto per essere sensibile per quantificare gli effetti degli oppioidi analgesici. Stimoli elettrici dolorosi di onde sinusoidali a 5 Hz (aumento di intensità 0,2 mA/s, da 0 a 20 mA), che attivano prevalentemente le fibre C, saranno applicati tramite due elettrodi d'oro posizionati sul lato mediale e laterale dell'articolazione falangea distale ( dito medio della mano sinistra come sito di test predefinito).

Durante il test, i soggetti tengono continuamente premuto un pulsante finché non trovano il dolore intollerabile e interrompono la corrente rilasciando il pulsante. La corrente elettrica alla quale ciò si è verificato è definita come tolleranza al dolore, il parametro target di questo modello di dolore. Ogni valore di tolleranza al dolore è la mediana di cinque misurazioni successive ottenute a un intervallo di 1 min.

Droga: 100 mg di flupirtina per via endovenosa
Somministrazione di 100 mg di flupirtina per via endovenosa (3 mg di soluzione per via endovenosa, 1 flaconcino di Kadadolon® iniettato)
Altri nomi:
  • 1 flaconcino Kadadolon® iniettare
Comparatore attivo: flupirtina per os allo stato stazionario
400 mg di flupirtina per os, farmacocinetica della flupirtina, misurazione elettrica del dolore
Procedura: misurazione elettrica del dolore

Il metodo è stato descritto per essere sensibile per quantificare gli effetti degli oppioidi analgesici. Stimoli elettrici dolorosi di onde sinusoidali a 5 Hz (aumento di intensità 0,2 mA/s, da 0 a 20 mA), che attivano prevalentemente le fibre C, saranno applicati tramite due elettrodi d'oro posizionati sul lato mediale e laterale dell'articolazione falangea distale ( dito medio della mano sinistra come sito di test predefinito).

Durante il test, i soggetti tengono continuamente premuto un pulsante finché non trovano il dolore intollerabile e interrompono la corrente rilasciando il pulsante. La corrente elettrica alla quale ciò si è verificato è definita come tolleranza al dolore, il parametro target di questo modello di dolore. Ogni valore di tolleranza al dolore è la mediana di cinque misurazioni successive ottenute a un intervallo di 1 min.

Droga: 400 mg di flupirtina per os
Somministrazione di 400 mg di flupirtina (1 compressa Kadadolon® S long retard)
Altri nomi:
  • 1 compressa Kadadolon® S a lungo ritardo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
biodisponibilità (F)
Lasso di tempo: prima e 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h dopo la somministrazione del farmaco in studio
rapporto tra l'area sotto la curva di concentrazione e tempo dopo la somministrazione orale e quella endovenosa del farmaco in studio
prima e 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 h dopo la somministrazione del farmaco in studio
insorgenza ritardata di indolenzimento muscolare (DOMS)
Lasso di tempo: prima e 2, 4, 6, 8 ore dopo il farmaco in studio
Per le misurazioni del dolore, il dolore muscolare viene stimolato stando in punta di piedi su una gamba per 30 secondi, il che richiede una costrizione dei muscoli del polpaccio interessati. L'altra gamba viene sollevata e i soggetti possono aggrapparsi a un tavolo per mantenere l'equilibrio. L'intensità del dolore durante questa stimolazione viene quindi valutata per mezzo di una scala analogica visiva (VAS) di 10 cm. La VAS viene estesa da "nessun dolore" a "dolore intollerabile" con una precisione di 1 mm.
prima e 2, 4, 6, 8 ore dopo il farmaco in studio
soglia elettrica del dolore
Lasso di tempo: prima e 2, 4, 6, 8 ore (e 10, 12 ore il giorno di studio 8) dopo il farmaco in studio e nei giorni di studio 1,2,3,4,5,6,7
Uno stimolo elettrico doloroso di onde sinusoidali a 5 Hz (aumento di intensità 0,2 mA/s, da 0 a 20 mA), verrà applicato tramite due elettrodi d'oro posizionati sul lato mediale e laterale dell'articolazione falangea distale (dito medio della mano sinistra come sito di test predefinito). Durante il test, i soggetti tengono continuamente premuto un pulsante finché non trovano il dolore intollerabile e interrompono la corrente rilasciando il pulsante. La corrente elettrica alla quale ciò si è verificato è definita come tolleranza al dolore, il parametro target di questo modello di dolore. Ogni valore di tolleranza al dolore è la mediana di cinque misurazioni successive ottenute a un intervallo di 1 min.
prima e 2, 4, 6, 8 ore (e 10, 12 ore il giorno di studio 8) dopo il farmaco in studio e nei giorni di studio 1,2,3,4,5,6,7

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
quantità di escrezione (Ae) nelle urine
Lasso di tempo: a intervalli di 24 ore per 3 giorni
escrezione urinaria di flupirtina, D13223 e metaboliti
a intervalli di 24 ore per 3 giorni
quantità di escrezione (Ae) delle feci
Lasso di tempo: Periodo di campionamento di 5 giorni
escrezione fecale di flupirtina, D13223 e metaboliti
Periodo di campionamento di 5 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Medicine Greifswald

Collaboratori

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 maggio 2008

Completamento primario (Effettivo)

1 maggio 2009

Completamento dello studio (Effettivo)

1 giugno 2009

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 agosto 2012

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 agosto 2012

Primo Inserito (Stima)

30 agosto 2012

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

30 agosto 2012

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

28 agosto 2012

Ultimo verificato

1 agosto 2012

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • Flpmetab2008

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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Prove cliniche su 100 mg di flupirtina per os

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