Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Farmakokinetik, metabolisme og analgetiske virkninger af flupirtin

28. august 2012 opdateret af: Prof. Werner Siegmund, University Medicine Greifswald

Farmakokinetik, metabolisme og analgetiske virkninger af flupirtin efter intravenøs, enkeltdosis og kronisk oral administration hos raske forsøgspersoner genotypet for NAT2, UGT1A1 og GSTP1

Flupirtin metaboliseres in vitro via carbamatspaltning og N-acetylering til glucuronider og mercapturinsyrederivater. Dannelsen af ​​reaktive, toksiske mellemprodukter kan være påvirket af genetiske polymorfier af de involverede konjugative metaboliske veje. Så formålet med denne undersøgelse er at måle farmakokinetik, metabolisme og analgetiske virkninger af flupirtin i afhængighed af funktionen af ​​NAT2, UGT1A1 og GSTP1.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Flupirtin er et centralt virkende smertestillende lægemiddel. Dets virkningsmekanisme adskiller sig tydeligvis fra opiater, fordi flupirtin modvirker det morfininducerede halefænomen hos mus i relativt lave doser. Lægemidlet udøver ingen relevant anæstetisk aktivitet, og det har kun en lille hæmmende effekt på prostaglandindannelsen hos dyr. Som hovedaktionsmekanisme diskuteres aktivering af nedadgående noradrenerge neuronale baner, hvorved afferente nociceptive stimuli på spinale, subkortikale og kortikale hjerneområder hæmmes. Det er for nylig blevet vist, at flupirtin udviser funktionelle NMDA-receptorantagonistiske egenskaber ved selektiv åbning af den neuronale kaliumkanal.

Det antikonvulsive lægemiddel retigabin, hvis kemiske struktur kun adskiller sig lidt fra flupirtin (aromatisk ring i stedet for pyrimidinringen), udsættes for intensiv glukuronidering og N-acetylering hos mennesker. In vitro er retigabin et substrat for den rekombinante uridin glucoronosyl transferase (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 og 1A9. Disponeringen af ​​retigabin var imidlertid ikke påvirket af den hyppige UGT1A1*28 polymorfi (Gilbert-Meulengracht syndrom), hvorimod polymorfien af ​​N-acetyltransferase 2 (NAT2) resulterede i signifikante ændringer i retigabin disposition.

I lighed med retigabin hydrolyseres carbamatgruppen af ​​flupirtin af carboxylesteraser. Det decarbamylerede produkt gennemgår N-acetylering for at danne hovedmetabolitten D13223. Denne acetylering katalyseres in vitro både af rekombinant human NAT2 og NAT1. Desuden kunne relativt stabile quinon-diiminer for flupirtin og D13223 som katalyseret af peroxidaser påvises i in vitro-eksperimenter. Efter gentagen oral administration af flupirtin til mennesker blev quinon-diiminer og glutathionaddukter deraf i form af mercaptursyrekonjugater påvist.

Derfor antager vi, at meget reaktive diiminradikaler kan forekomme som mellemprodukter, der afgiftes ved konjugation med glutathion via en glutathion S-transferase (GST). Diimin-mellemprodukter er kendt for at have høj celletoksicitet, genotoksicitet og carcinogenicitet som vist for mellemprodukterne af acetaminophen. Analogt med acetaminophen kan GSTP1 være den isoform, der også er involveret i afgiftning af flupirtin-mellemprodukter.

Ifølge vores hypotese er nettoforekomsten af ​​toksiske mellemprodukter med diiminstruktur i hepatocytter afhængig af aktiviteten af ​​NAT1/NAT2, UGT'er og GSTP1. Fordi NAT2, UGT1A1 og GSTP1 er stærkt polymorfe enzymer, kan risikoen for flupirtin hepatotoksicitet være afhængig af genotypen af ​​de forsøgspersoner, der behandles med lægemidlet.

Vores kliniske undersøgelse blev påbegyndt for at bekræfte, om polymorfier af NAT2, UGT1A1 og GSTP1 signifikant kan påvirke disposition og smertestillende effekt af flupirtin, og om den genetiske baggrund er af risiko for fremkomsten af ​​toksiske mellemprodukter og dets stabile terminale konjugater.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

36

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Tyskland
    • Mecklenburg-Vorpommern
      • Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Tyskland, 17487
        • Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

16 år til 43 år (Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • alder: 18 - 45 år
  • køn og genetik: mandlig og kvindelig genotype for NAT2, UGT1A1 og GSTP1
  • etnisk oprindelse: Hvide
  • kropsvægt: 19 - 27 kg/m²
  • godt helbred som dokumenteret af resultaterne af den kliniske undersøgelse, EKG og laboratoriekontrollen, som af den kliniske investigator vurderes ikke at adskille sig på en klinisk relevant måde fra den normale tilstand
  • skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • eksisterende hjerte- eller hæmatologiske sygdomme og/eller patologiske fund, som kan interferere med undersøgelseslægemidlets sikkerhed, farmakodynamiske virkning og/eller farmakokinetik
  • eksisterende eller yderligere obstruktiv lungesygdom (f. bronkial astma)
  • myasthenia gravis
  • eksisterende lever- og nyresygdomme og/eller patologiske fund, som kan interferere med undersøgelseslægemidlets sikkerhed, farmakodynamiske virkning og/eller farmakokinetik
  • eksisterende gastrointestinale sygdomme og/eller patologiske fund, som kan interferere med sikkerheden, farmakodynamisk virkning og/eller farmakokinetik af undersøgelseslægemidlet
  • akutte eller kroniske sygdomme, som kan påvirke lægemiddelabsorption eller stofskifte
  • historie med enhver alvorlig psykologisk lidelse
  • stof- eller alkoholafhængighed
  • positiv stofscreening eller -kun i mistænkelige tilfælde - positiv alkoholtest
  • rygere af 10 eller flere cigaretter om dagen
  • positive screeningsresultater for HIV, HBV og HCV
  • frivillige, som er på diæt, som kan påvirke lægemidlets farmakokinetik (vegetarisk)
  • store te- eller kaffedrikkere (mere end 1 l om dagen)
  • amnings- og graviditetstest positiv eller ikke udført
  • frivillige, der mistænkes for eller vides ikke at følge instruktionerne
  • frivillige, der ikke er i stand til at forstå de skriftlige og mundtlige instruktioner, især med hensyn til de risici og gener, de vil blive udsat for som følge af deres deltagelse i undersøgelsen
  • frivillige med risiko for ortostatisk dysregulering, besvimelse eller blackouts
  • bloddonation eller andet blodtab på mere end 400 ml inden for de sidste 12 uger før starten af ​​undersøgelsen
  • deltagelse i et klinisk forsøg inden for de sidste 3 måneder forud for studiets start
  • mindre end 14 dage efter sidste akutte sygdom
  • enhver systemisk tilgængelig medicin inden for 4 uger før den påtænkte første administration, medmindre der på grund af den terminale eliminationshalveringstid kan antages fuldstændig eliminering fra kroppen for lægemidlet og/eller dets primære metabolitter (undtagen orale præventionsmidler)
  • gentagen brug af lægemidler i løbet af de sidste 4 uger før den påtænkte første administration, hvilket kan påvirke leverbiotransformationen (f. barbiturater, cimetidin, phenytoin, rifampicin)
  • gentagen brug af lægemidler inden for de sidste 2 uger før den påtænkte første administration, som påvirker absorptionen (f. afføringsmidler, metoclopramid, loperamid, antacida, H2-receptorantagonister)
  • indtagelse af grapefrugtholdig mad eller drikkevarer inden for 7 dage før administration
  • kendte allergiske reaktioner på de anvendte aktive ingredienser eller på bestanddele af det farmaceutiske præparat
  • personer med svær allergi eller flere lægemiddelallergier

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Grundvidenskab
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Crossover opgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: flupirtin per os enkeltdosis
100 mg flupirtin per os, flupirtins farmakokinetik, inducerer forsinket indtræden af ​​muskelømhed (DOMS), elektrisk smertemåling
Medicin: 100 mg flupirtin pr. os
Administration af 100 mg flupirtin per os (1 kapsel Kadadolon®)
Andre navne:
  • 1 kapsel Kadadolon®
Procedure: fremkalde forsinket begyndelse af muskelømhed (DOMS)
DOMS træningsprotokollen består af to sæt af 50 koncentriske/excentriske sammentrækninger af lægmusklerne på det ene ben med en pause på 5 minutter imellem. Øvelsen udføres 22-26 timer før medicinering. Ved smertemålinger stimuleres muskelsmerter ved at stå på tæerne af det ene ben i 30 s, hvilket kræver en indsnævring af de berørte lægmuskler. Det andet ben løftes, og forsøgspersonerne får lov at holde fast i et bord for at holde balancen. Smerteintensiteten under denne stimulering vurderes derefter ved hjælp af en 10 cm visuel analog skala (VAS). VAS udvides fra "ingen smerte" til "utålelig smerte" med en præcision på 1 mm. Stimuleringen gentages med det andet ben. Rækkefølgen af ​​benene er valgt tilfældigt.
Procedure: elektrisk smertemåling

Metoden er blevet beskrevet som følsom til at kvantificere smertestillende opioideffekter. Smertefulde 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (stigning i intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), som overvejende aktiverer C-fibre, vil blive påført via to guldelektroder placeret på den mediale og laterale side af det distale phalangeal-led ( langfinger på venstre hånd som standardteststed).

Under testen holder forsøgspersonerne en knap nede, indtil de finder smerten utåleligt og afbryder strømmen ved at slippe knappen. Den elektriske strøm, ved hvilken dette skete, er defineret som smertetolerance, målparameteren for denne smertemodel. Hver værdi af smertetolerance er medianen af ​​fem efterfølgende målinger opnået med et interval på 1 min.
Aktiv komparator: flupirtin intravenøst
100 mg flupirtin intravenøst, flupirtins farmakokinetik, inducerer forsinket indtræden af ​​muskelømhed (DOMS), elektrisk smertemåling
Procedure: fremkalde forsinket begyndelse af muskelømhed (DOMS)
DOMS træningsprotokollen består af to sæt af 50 koncentriske/excentriske sammentrækninger af lægmusklerne på det ene ben med en pause på 5 minutter imellem. Øvelsen udføres 22-26 timer før medicinering. Ved smertemålinger stimuleres muskelsmerter ved at stå på tæerne af det ene ben i 30 s, hvilket kræver en indsnævring af de berørte lægmuskler. Det andet ben løftes, og forsøgspersonerne får lov at holde fast i et bord for at holde balancen. Smerteintensiteten under denne stimulering vurderes derefter ved hjælp af en 10 cm visuel analog skala (VAS). VAS udvides fra "ingen smerte" til "utålelig smerte" med en præcision på 1 mm. Stimuleringen gentages med det andet ben. Rækkefølgen af ​​benene er valgt tilfældigt.
Procedure: elektrisk smertemåling

Metoden er blevet beskrevet som følsom til at kvantificere smertestillende opioideffekter. Smertefulde 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (stigning i intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), som overvejende aktiverer C-fibre, vil blive påført via to guldelektroder placeret på den mediale og laterale side af det distale phalangeal-led ( langfinger på venstre hånd som standardteststed).

Under testen holder forsøgspersonerne en knap nede, indtil de finder smerten utåleligt og afbryder strømmen ved at slippe knappen. Den elektriske strøm, ved hvilken dette skete, er defineret som smertetolerance, målparameteren for denne smertemodel. Hver værdi af smertetolerance er medianen af ​​fem efterfølgende målinger opnået med et interval på 1 min.

Medicin: 100 mg flupirtin intravenøst
Administration af 100 mg flupirtin intravenøst ​​(3 mg opløsning intravenøst, 1 hætteglas Kadadolon®-injektion)
Andre navne:
  • 1 hætteglas Kadadolon® injicer
Aktiv komparator: flupirtin per os steady state
400 mg flupirtin per os, farmakokinetik af flupirtin, elektrisk smertemåling
Procedure: elektrisk smertemåling

Metoden er blevet beskrevet som følsom til at kvantificere smertestillende opioideffekter. Smertefulde 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (stigning i intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), som overvejende aktiverer C-fibre, vil blive påført via to guldelektroder placeret på den mediale og laterale side af det distale phalangeal-led ( langfinger på venstre hånd som standardteststed).

Under testen holder forsøgspersonerne en knap nede, indtil de finder smerten utåleligt og afbryder strømmen ved at slippe knappen. Den elektriske strøm, ved hvilken dette skete, er defineret som smertetolerance, målparameteren for denne smertemodel. Hver værdi af smertetolerance er medianen af ​​fem efterfølgende målinger opnået med et interval på 1 min.

Medicin: 400 mg flupirtin pr. os
Administration af 400 mg flupirtin (1 Kadadolon® S lang retarderet tablet)
Andre navne:
  • 1 Kadadolon® S lang retard tablet

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
biotilgængelighed (F)
Tidsramme: før og 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 timer efter administration af undersøgelsesmedicin
forholdet mellem arealet under koncentrationstidskurven efter oral til intravenøs administration af undersøgelsesmedicin
før og 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 timer efter administration af undersøgelsesmedicin
forsinket indtræden af ​​muskelømhed (DOMS)
Tidsramme: før og 2, 4, 6, 8 timer efter undersøgelsesmedicin
Ved smertemålinger stimuleres muskelsmerter ved at stå på tæerne af det ene ben i 30 s, hvilket kræver en indsnævring af de berørte lægmuskler. Det andet ben løftes, og forsøgspersonerne får lov at holde fast i et bord for at holde balancen. Smerteintensiteten under denne stimulering vurderes derefter ved hjælp af en 10 cm visuel analog skala (VAS). VAS udvides fra "ingen smerte" til "utålelig smerte" med en præcision på 1 mm.
før og 2, 4, 6, 8 timer efter undersøgelsesmedicin
elektrisk smertetærskel
Tidsramme: før og 2, 4, 6, 8 timer (og 10, 12 timer på studiedag 8) efter studiemedicin og på studiedage 1,2,3,4,5,6,7
En smertefuld 5 Hz sinusbølger elektriske stimuli (stigning i intensitet 0,2 mA/s, fra 0 til 20 mA), vil blive påført via to guldelektroder placeret på den mediale og laterale side af det distale phalangeal-led (venstre hånds langfinger). som standardteststed). Under testen holder forsøgspersonerne en knap nede, indtil de finder smerten utåleligt og afbryder strømmen ved at slippe knappen. Den elektriske strøm, ved hvilken dette skete, er defineret som smertetolerance, målparameteren for denne smertemodel. Hver værdi af smertetolerance er medianen af ​​fem efterfølgende målinger opnået med et interval på 1 min.
før og 2, 4, 6, 8 timer (og 10, 12 timer på studiedag 8) efter studiemedicin og på studiedage 1,2,3,4,5,6,7

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
mængden af ​​udskillelse (Ae) i urinen
Tidsramme: i 24 timers intervaller i 3 dage
urinudskillelse af flupirtin, D13223 og metabolitter
i 24 timers intervaller i 3 dage
mængden af ​​udskillelse (Ae) af afføring
Tidsramme: 5 dages prøveudtagningsperiode
fækal udskillelse af flupirtin, D13223 og metabolitter
5 dages prøveudtagningsperiode

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University Medicine Greifswald

Samarbejdspartnere

AWD.pharma GmbH & Co. KG

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. maj 2008

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. maj 2009

Studieafslutning (Faktiske)

1. juni 2009

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

28. august 2012

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

28. august 2012

Først opslået (Skøn)

30. august 2012

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

30. august 2012

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

28. august 2012

Sidst verificeret

1. august 2012

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • Flpmetab2008

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Smerte

Kliniske forsøg med 100 mg flupirtin pr. os

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Singapore

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner