Flupirtiinin farmakokinetiikka, aineenvaihdunta ja analgeettiset vaikutukset
Flupirtiinin farmakokinetiikka, aineenvaihdunta ja analgeettiset vaikutukset laskimonsisäisen, kerta-annoksen ja kroonisen oraalisen annon jälkeen terveillä koehenkilöillä, joiden genotyyppi on NAT2, UGT1A1 ja GSTP1
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Flupirtiini on keskushermostoon vaikuttava kipulääke. Sen vaikutusmekanismi eroaa selvästi opiaateista, koska flupirtiini antagonisoi morfiinin aiheuttamaa hännän ilmiötä hiirillä suhteellisen pieninä annoksina. Lääkkeellä ei ole merkittävää anestesiavaikutusta, ja sillä on vain vähäinen estävä vaikutus prostaglandiinien muodostumiseen eläimissä. Pääasiallisena vaikutusmekanismina käsitellään laskevien noradrenergisten hermosolujen aktivoitumista, mikä estää afferentteja nosiseptiivisia ärsykkeitä selkäydin-, subkortikaalisilla ja aivokuoren alueilla. Äskettäin on osoitettu, että flupirtiinilla on toiminnallisia NMDA-reseptoriantagonistisia ominaisuuksia avaamalla selektiivisesti hermosolujen kaliumkanavaa.
Antikonvulsiivinen lääke retigabiini, jonka kemiallinen rakenne eroaa vain vähän flupirtiinista (aromaattinen rengas pyrimidiinirenkaan sijaan), altistuu ihmisellä intensiiviselle glukuronidaatiolle ja N-asetylaatiolle. In vitro retigabiini on rekombinantin uridiiniglukoronosyylitransferaasin (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 ja 1A9 substraatti. Toistuva UGT1A1*28-polymorfismi (Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä) ei kuitenkaan vaikuttanut retigabiinin jakautumiseen, kun taas N-asetyylitransferaasi 2:n (NAT2) polymorfismi johti merkittäviin muutoksiin retigabiinin jakautumisessa.
Kuten retigabiini, flupirtiinin karbamaattiryhmä hydrolysoituu karboksyyliesteraasien vaikutuksesta. Dekarbamyloitu tuote käy läpi N-asetylaation muodostaen päämetaboliitin D13223. Tätä asetylaatiota katalysoivat in vitro sekä rekombinantti ihmisen NAT2 että NAT1. Lisäksi suhteellisen stabiilit kinonidi-imiinit flupirtiinille ja D13223:lle peroksidaasien katalysoimina olivat havaittavissa in vitro -kokeissa. Flupirtiinin toistuvan oraalisen antamisen jälkeen ihmiselle havaittiin kinonidi-imiinejä ja niiden glutationiaddukteja merkaptuurihappokonjugaattien muodossa.
Siksi oletamme, että erittäin reaktiiviset diimiiniradikaalit voivat esiintyä välituotteina, jotka detoksifioidaan konjugoimalla glutationin kanssa glutationi-S-transferaasin (GST) kautta. Diimiinivälituotteilla tiedetään olevan korkea solutoksisuus, genotoksisuus ja karsinogeenisuus, kuten asetaminofeenin välituotteille on osoitettu. Analogisesti asetaminofeenin kanssa GSTP1 saattaa olla isoformi, joka osallistuu myös flupirtiinivälituotteiden detoksifikaatioon.
Hypoteesimme mukaan diimiinirakenteen omaavien toksisten välituotteiden nettoilmentyminen hepatosyyteissä riippuu NAT1/NAT2:n, UGT:n ja GSTP1:n aktiivisuudesta. Koska NAT2, UGT1A1 ja GSTP1 ovat erittäin polymorfisia entsyymejä, flupirtiinin maksatoksisuuden riski saattaa riippua lääkkeellä hoidettavien koehenkilöiden genotyypistä.
Kliininen tutkimuksemme aloitettiin varmistaaksemme, voivatko NAT2:n, UGT1A1:n ja GSTP1:n polymorfismit merkittävästi vaikuttaa flupirtiinin jakautumiseen ja analgeettiseen vaikutukseen ja onko geneettisellä taustalla riski myrkyllisten välituotteiden ja sen stabiilien terminaalisten konjugaattien ilmaantumiselle.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Saksa, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ikä: 18-45 vuotta
- sukupuoli ja genetiikka: miehen ja naisen genotyypitys NAT2:lle, UGT1A1:lle ja GSTP1:lle
- etninen alkuperä: valkoiset
- paino: 19 - 27 kg/m²
- hyvä terveys, josta on osoituksena kliinisen tutkimuksen, EKG:n ja laboratoriotarkastuksen tulokset, jotka kliinisen tutkijan arvion mukaan eivät poikkea kliinisesti merkityksellisellä tavalla normaalitilasta
- kirjallinen tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- olemassa olevat sydän- tai hematologiset sairaudet ja/tai patologiset löydökset, jotka saattavat häiritä tutkimuslääkkeen turvallisuutta, farmakodynaamista vaikutusta ja/tai farmakokinetiikkaa
- olemassa oleva tai uusi obstruktiivinen keuhkosairaus (esim. keuhkoastma)
- myasthenia gravis
- olemassa olevat maksa- ja munuaissairaudet ja/tai patologiset löydökset, jotka saattavat häiritä tutkimuslääkkeen turvallisuutta, farmakodynaamista vaikutusta ja/tai farmakokinetiikkaa
- olemassa olevat maha-suolikanavan sairaudet ja/tai patologiset löydökset, jotka saattavat häiritä tutkimuslääkkeen turvallisuutta, farmakodynaamista vaikutusta ja/tai farmakokinetiikkaa
- akuutit tai krooniset sairaudet, jotka voivat vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen tai aineenvaihduntaan
- jokin vakava psyykkinen häiriö historiassa
- huume- tai alkoholiriippuvuus
- positiivinen huumeseulonta tai - vain epäilyttävässä tapauksessa - positiivinen alkoholitesti
- tupakoivat 10 tai enemmän savuketta päivässä
- positiiviset HIV-, HBV- ja HCV-seulontatulokset
- vapaaehtoiset, jotka noudattavat ruokavaliota, joka voi vaikuttaa lääkkeen farmakokinetiikkaan (kasvissyöjä)
- raskaat teen tai kahvin juojat (yli 1 litra päivässä)
- imetys- ja raskaustesti positiivinen tai sitä ei ole tehty
- vapaaehtoiset, joiden epäillään tai tiedetään, että he eivät noudata ohjeita
- vapaaehtoiset, jotka eivät pysty ymmärtämään kirjallisia ja suullisia ohjeita, erityisesti koskien riskejä ja haittoja, joille he altistuvat tutkimukseen osallistumisensa seurauksena
- vapaaehtoiset, joilla on ortostaattinen säätelyhäiriö, pyörtyminen tai pyörtyminen
- verenluovutusta tai muuta yli 400 ml:n verenhukkaa viimeisen 12 viikon aikana ennen tutkimuksen alkua
- osallistuminen kliiniseen tutkimukseen viimeisen 3 kuukauden aikana ennen tutkimuksen alkamista
- alle 14 päivää viimeisen akuutin taudin jälkeen
- kaikki systeemisesti saatavilla olevat lääkkeet 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä antoa, ellei terminaalisen eliminaation puoliintumisajan vuoksi voida olettaa, että lääke ja/tai sen päämetaboliitit (paitsi suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet) eliminoituvat kokonaan elimistöstä
- lääkkeiden toistuva käyttö viimeisen 4 viikon aikana ennen suunniteltua ensimmäistä antoa, mikä voi vaikuttaa maksan biotransformaatioon (esim. barbituraatit, simetidiini, fenytoiini, rifampisiini)
- toistuva imeytymiseen vaikuttavien lääkkeiden käyttö viimeisen 2 viikon aikana ennen suunniteltua ensimmäistä antoa (esim. laksatiivit, metoklopramidi, loperamidi, antasidit, H2-reseptorin salpaajat)
- greippiä sisältävien ruokien tai juomien nauttiminen 7 päivän sisällä ennen antoa
- tunnetut allergiset reaktiot käytetyille vaikuttaville aineosille tai farmaseuttisen valmisteen aineosille
- henkilöt, joilla on vakavia allergioita tai useita lääkeallergioita
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: flupirtiini kerta-annoksena
100 mg flupirtiini per os, flupirtiinin farmakokinetiikka, aiheuttaa viivästynyttä lihaskipua (DOMS), sähköinen kivun mittaus
|
100 mg flupirtiinin antaminen suun kautta (1 kapseli Kadadolon®)
Muut nimet:
DOMS-harjoitusprotokolla koostuu kahdesta 50 samankeskisen/epäkeskisen supistuksen sarjasta yhden jalan pohkeiden lihaksissa, joiden välillä on 5 minuutin lepo.
Harjoitus tehdään 22-26 h ennen lääkitystä.
Kipumittauksia varten lihaskipua stimuloidaan seisomalla toisen jalan varpailla 30 s, mikä edellyttää sairastuneiden pohkeiden lihasten supistumista.
Toinen jalka nostetaan ja koehenkilöiden annetaan pitää kiinni pöydästä säilyttääkseen tasapainonsa.
Kivun voimakkuus tämän stimulaation aikana arvioidaan sitten 10 cm:n visuaalisen analogisen asteikon (VAS) avulla.
VAS on laajennettu "ei kipua" "sietämättömään kipuun" 1 mm:n tarkkuudella.
Stimulaatio toistetaan toisella jalalla.
Jalkojen järjestys valitaan satunnaisesti.
Menetelmän on kuvattu olevan herkkä analgeettisten opioidivaikutusten kvantifioimiseksi. Kivuliaat 5 Hz siniaaltojen sähköärsykkeet (intensiteetin lisäys 0,2 mA/s, 0 - 20 mA), jotka pääasiassa aktivoivat C-kuituja, kohdistetaan kahden kultaelektrodin kautta, jotka on sijoitettu distaalisen falangeaalinivelen mediaaliselle ja lateraaliselle puolelle ( vasemman käden keskisormi oletustestauspaikkana). Testauksen aikana koehenkilöt pitävät painiketta jatkuvasti painettuna, kunnes he havaitsevat kivun sietämättömäksi ja katkaisevat virran vapauttamalla painikkeen. Sähkövirta, jolla tämä tapahtui, määritellään kivunsietokyvyksi, tämän kipumallin kohdeparametriksi. Jokainen kivunsietoarvo on viiden peräkkäisen mittauksen mediaani, joka on saatu 1 minuutin välein. |
|
Active Comparator: flupirtiini laskimoon
100 mg flupirtiinia suonensisäisesti, flupirtiinin farmakokinetiikka, aiheuttaa viivästynyttä lihaskipua (DOMS), sähköinen kivun mittaus
|
DOMS-harjoitusprotokolla koostuu kahdesta 50 samankeskisen/epäkeskisen supistuksen sarjasta yhden jalan pohkeiden lihaksissa, joiden välillä on 5 minuutin lepo.
Harjoitus tehdään 22-26 h ennen lääkitystä.
Kipumittauksia varten lihaskipua stimuloidaan seisomalla toisen jalan varpailla 30 s, mikä edellyttää sairastuneiden pohkeiden lihasten supistumista.
Toinen jalka nostetaan ja koehenkilöiden annetaan pitää kiinni pöydästä säilyttääkseen tasapainonsa.
Kivun voimakkuus tämän stimulaation aikana arvioidaan sitten 10 cm:n visuaalisen analogisen asteikon (VAS) avulla.
VAS on laajennettu "ei kipua" "sietämättömään kipuun" 1 mm:n tarkkuudella.
Stimulaatio toistetaan toisella jalalla.
Jalkojen järjestys valitaan satunnaisesti.
Menetelmän on kuvattu olevan herkkä analgeettisten opioidivaikutusten kvantifioimiseksi. Kivuliaat 5 Hz siniaaltojen sähköärsykkeet (intensiteetin lisäys 0,2 mA/s, 0 - 20 mA), jotka pääasiassa aktivoivat C-kuituja, kohdistetaan kahden kultaelektrodin kautta, jotka on sijoitettu distaalisen falangeaalinivelen mediaaliselle ja lateraaliselle puolelle ( vasemman käden keskisormi oletustestauspaikkana). Testauksen aikana koehenkilöt pitävät painiketta jatkuvasti painettuna, kunnes he havaitsevat kivun sietämättömäksi ja katkaisevat virran vapauttamalla painikkeen. Sähkövirta, jolla tämä tapahtui, määritellään kivunsietokyvyksi, tämän kipumallin kohdeparametriksi. Jokainen kivunsietoarvo on viiden peräkkäisen mittauksen mediaani, joka on saatu 1 minuutin välein.
100 mg:n flupirtiinin anto suonensisäisesti (3 mg liuosta suonensisäisesti, 1 injektiopullo Kadadolon®-injektiota)
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: flupirtiini per os vakaa tila
400 mg flupirtiini per os, flupirtiinin farmakokinetiikka, sähköinen kivun mittaus
|
Menetelmän on kuvattu olevan herkkä analgeettisten opioidivaikutusten kvantifioimiseksi. Kivuliaat 5 Hz siniaaltojen sähköärsykkeet (intensiteetin lisäys 0,2 mA/s, 0 - 20 mA), jotka pääasiassa aktivoivat C-kuituja, kohdistetaan kahden kultaelektrodin kautta, jotka on sijoitettu distaalisen falangeaalinivelen mediaaliselle ja lateraaliselle puolelle ( vasemman käden keskisormi oletustestauspaikkana). Testauksen aikana koehenkilöt pitävät painiketta jatkuvasti painettuna, kunnes he havaitsevat kivun sietämättömäksi ja katkaisevat virran vapauttamalla painikkeen. Sähkövirta, jolla tämä tapahtui, määritellään kivunsietokyvyksi, tämän kipumallin kohdeparametriksi. Jokainen kivunsietoarvo on viiden peräkkäisen mittauksen mediaani, joka on saatu 1 minuutin välein.
400 mg flupirtiinin antaminen (1 Kadadolon® S long retard tabletti)
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
biologinen hyötyosuus (F)
Aikaikkuna: ennen ja 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen
|
pitoisuusaikakäyrän alla olevan pinta-alan suhde oraalisen ja suonensisäisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen
|
ennen ja 0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,5,6,8,10,12,16,24,48,72,96,120 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen
|
|
viivästynyt lihaskipu (DOMS)
Aikaikkuna: ennen ja 2, 4, 6, 8 tuntia tutkimuslääkityksen jälkeen
|
Kipumittauksia varten lihaskipua stimuloidaan seisomalla toisen jalan varpailla 30 s, mikä edellyttää sairastuneiden pohkeiden lihasten supistumista.
Toinen jalka nostetaan ja koehenkilöiden annetaan pitää kiinni pöydästä säilyttääkseen tasapainonsa.
Kivun voimakkuus tämän stimulaation aikana arvioidaan sitten 10 cm:n visuaalisen analogisen asteikon (VAS) avulla.
VAS on laajennettu "ei kipua" "sietämättömään kipuun" 1 mm:n tarkkuudella.
|
ennen ja 2, 4, 6, 8 tuntia tutkimuslääkityksen jälkeen
|
|
sähköinen kipukynnys
Aikaikkuna: ennen ja 2, 4, 6, 8 h (ja 10, 12 h tutkimuspäivänä 8) tutkimuslääkityksen jälkeen ja tutkimuspäivinä 1,2,3,4,5,6,7
|
Kivulias 5 Hz siniaaltoinen sähköärsyke (intensiteetin lisäys 0,2 mA/s, 0 - 20 mA) kohdistetaan kahdella kultaelektrodilla, jotka on sijoitettu distaalisen falangeaalinivelen mediaaliselle ja lateraaliselle puolelle (vasemman käden keskisormi). oletustestaussivustona).
Testauksen aikana koehenkilöt pitävät painiketta jatkuvasti painettuna, kunnes he havaitsevat kivun sietämättömäksi ja katkaisevat virran vapauttamalla painikkeen.
Sähkövirta, jolla tämä tapahtui, määritellään kivunsietokyvyksi, tämän kipumallin kohdeparametriksi.
Jokainen kivunsietoarvo on viiden peräkkäisen mittauksen mediaani, joka on saatu 1 minuutin välein.
|
ennen ja 2, 4, 6, 8 h (ja 10, 12 h tutkimuspäivänä 8) tutkimuslääkityksen jälkeen ja tutkimuspäivinä 1,2,3,4,5,6,7
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
erittymisen määrä (Ae) virtsaan
Aikaikkuna: 24 tunnin välein 3 päivän ajan
|
flupirtiinin, D13223:n ja metaboliittien erittyminen virtsaan
|
24 tunnin välein 3 päivän ajan
|
|
ulosteen erittymismäärä (Ae).
Aikaikkuna: 5 päivän näytteenottojakso
|
flupirtiinin, D13223:n ja metaboliittien erittyminen ulosteeseen
|
5 päivän näytteenottojakso
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Flpmetab2008
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .