Фармакокинетика, метаболизм и обезболивающее действие флупиртина
Фармакокинетика, метаболизм и обезболивающие эффекты флупиртина после внутривенного, однократного и длительного перорального введения у здоровых субъектов, генотипированных по NAT2, UGT1A1 и GSTP1
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Флупиртин — анальгетик центрального действия. Его механизм действия явно отличается от опиатов, потому что флупиртин противодействует феномену хвоста, вызванному морфином, у мышей в относительно низких дозах. Препарат не проявляет соответствующей анестезирующей активности и оказывает лишь незначительное ингибирующее действие на образование простагландинов у животных. В качестве основного механизма действия обсуждается активация нисходящих норадренергических нейрональных путей, тем самым подавляя афферентные ноцицептивные стимулы в спинномозговых, подкорковых и корковых областях головного мозга. Недавно было показано, что флупиртин проявляет свойства функционального антагониста NMDA-рецепторов за счет селективного открытия калиевых каналов нейронов.
Противосудорожный препарат ретигабин, химическая структура которого мало отличается от флупиртина (ароматическое кольцо вместо пиримидинового), в организме человека подвергается интенсивному глюкуронированию и N-ацетилированию. In vitro ретигабин является субстратом рекомбинантной уридинглюкоронозилтрансферазы (UGT) 1A1, 1A3, 1A4 и 1A9. Однако на распределение ретигабина не влиял частый полиморфизм UGT1A1*28 (синдром Гилберта-Мейленграхта), тогда как полиморфизм N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) приводил к значительным изменениям распределения ретигабина.
Подобно ретигабину, карбаматная группа флупиртина гидролизуется карбоксильными эстеразами. Декарбамилированный продукт подвергается N-ацетилированию с образованием основного метаболита D13223. Это ацетилирование катализируется in vitro как рекомбинантным человеческим NAT2, так и NAT1. Кроме того, относительно стабильные хинондиимины для флупиртина и D13223, катализируемые пероксидазами, были обнаружены в экспериментах in vitro. При многократном пероральном введении флупиртина у человека были обнаружены хинондиимины и их аддукты глутатиона в виде конъюгатов меркаптуровой кислоты.
Поэтому мы предполагаем, что высокореакционноспособные дииминовые радикалы могут появляться как интермедиаты, которые детоксицируются путем конъюгации с глутатионом через глутатион-S-трансферазу (GST). Известно, что промежуточные соединения диимина обладают высокой клеточной токсичностью, генотоксичностью и канцерогенностью, как показано для промежуточных соединений ацетаминофена. По аналогии с ацетаминофеном, GSTP1 может быть изоформой, которая также участвует в детоксикации промежуточных соединений флупиртина.
Согласно нашей гипотезе, чистое появление токсичных интермедиатов с дииминовой структурой в гепатоцитах зависит от активности NAT1/NAT2, UGTs и GSTP1. Поскольку NAT2, UGT1A1 и GSTP1 являются высокополиморфными ферментами, риск гепатотоксичности флупиртина может зависеть от генотипа пациентов, получающих лечение препаратом.
Наше клиническое исследование было начато, чтобы подтвердить, могут ли полиморфизмы NAT2, UGT1A1 и GSTP1 существенно влиять на распределение и обезболивающее действие флупиртина и является ли генетический фон риском появления токсичных интермедиатов и его стабильных терминальных конъюгатов.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Германия, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- возраст: 18 - 45 лет
- пол и генетика: самцы и самки генотипированы по NAT2, UGT1A1 и GSTP1
- этническое происхождение: белые
- масса тела: 19 - 27 кг/м²
- хорошее самочувствие, о чем свидетельствуют результаты клинического осмотра, ЭКГ и лабораторного обследования, которые, по оценке клинического исследователя, не отличаются клинически значимым образом от нормального состояния
- письменное информированное согласие
Критерий исключения:
- существующие сердечные или гематологические заболевания и/или патологические изменения, которые могут повлиять на безопасность, фармакодинамический эффект и/или фармакокинетику исследуемого препарата
- существующее или последующее обструктивное заболевание легких (например, бронхиальная астма)
- миастения
- существующие заболевания печени и почек и/или патологические изменения, которые могут повлиять на безопасность, фармакодинамический эффект и/или фармакокинетику исследуемого препарата
- существующие желудочно-кишечные заболевания и/или патологические изменения, которые могут повлиять на безопасность, фармакодинамический эффект и/или фармакокинетику исследуемого препарата
- острые или хронические заболевания, которые могут повлиять на всасывание или метаболизм лекарств.
- история любого серьезного психологического расстройства
- наркотическая или алкогольная зависимость
- положительный скрининг на наркотики или - только в подозрительных случаях - положительный тест на алкоголь
- курильщики 10 и более сигарет в день
- положительные результаты скрининга на ВИЧ, ВГВ и ВГС
- добровольцы, соблюдающие диету, которая может повлиять на фармакокинетику препарата (вегетарианцы)
- любители чая или кофе (более 1 л в день)
- тест на лактацию и беременность положительный или не проводился
- добровольцы, подозреваемые или о которых известно, что они не следуют инструкциям
- добровольцы, которые не могут понять письменные и устные инструкции, в частности, касающиеся рисков и неудобств, которым они подвергнутся в результате своего участия в исследовании
- добровольцы, склонные к ортостатической дисрегуляции, обморокам или обморокам
- донорство крови или иная кровопотеря более 400 мл в течение последних 12 недель до начала исследования
- участие в клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев до начала исследования
- менее 14 дней после последнего острого заболевания
- любое системно доступное лекарство в течение 4 недель до предполагаемого первого введения, за исключением случаев, когда из-за терминального периода полувыведения можно предположить полное выведение из организма лекарственного средства и/или его первичных метаболитов (за исключением пероральных контрацептивов)
- повторный прием препаратов в течение последних 4 недель до предполагаемого первого введения, что может повлиять на биотрансформацию в печени (например, барбитураты, циметидин, фенитоин, рифампицин)
- повторное использование лекарственных средств в течение последних 2 недель до предполагаемого первого введения, которые влияют на всасывание (например, слабительные, метоклопрамид, лоперамид, антациды, антагонисты Н2-рецепторов)
- прием пищи или напитков, содержащих грейпфрут, в течение 7 дней до приема
- известные аллергические реакции на используемые активные ингредиенты или на компоненты фармацевтического препарата
- субъекты с тяжелой аллергией или множественной лекарственной аллергией
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: флупиртин per os разовая доза
100 мг флупиртина per os, фармакокинетика флупиртина, индукция отсроченного начала мышечной болезненности (DOMS), измерение электрической боли
|
Введение 100 мг флупиртина перорально (1 капсула Кададолон®)
Другие имена:
Протокол упражнений DOMS состоит из двух подходов по 50 концентрических/эксцентрических сокращений икроножных мышц одной ноги с 5-минутным отдыхом между ними.
Упражнение выполняется за 22-26 ч до приема лекарств.
Для измерения боли мышечную боль стимулируют стоянием на цыпочках одной ноги в течение 30 с, что требует сокращения пораженных икроножных мышц.
Другая нога поднимается, и испытуемым разрешается держаться за стол, чтобы сохранить равновесие.
Интенсивность боли во время этой стимуляции затем оценивают с помощью 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
ВАШ расширяется от «нет боли» до «невыносимой боли» с точностью до 1 мм.
Стимуляцию повторяют другой ногой.
Последовательность ножек выбирается случайным образом.
Было описано, что этот метод чувствителен к количественной оценке обезболивающего действия опиоидов. Болезненные синусоидальные электрические стимулы частотой 5 Гц (увеличение интенсивности на 0,2 мА/с, от 0 до 20 мА), которые преимущественно активируют С-волокна, будут применяться через два золотых электрода, размещенных на медиальной и латеральной стороне дистального фалангового сустава ( средний палец левой руки в качестве места тестирования по умолчанию). Во время тестирования испытуемые держат кнопку нажатой до тех пор, пока не почувствуют невыносимую боль и не прервут ток, отпустив кнопку. Электрический ток, при котором это произошло, определяется как толерантность к боли, целевой параметр этой модели боли. Каждое значение толерантности к боли представляет собой медиану пяти последовательных измерений, полученных с интервалом в 1 мин. |
|
Активный компаратор: флупиртин внутривенно
100 мг флупиртина внутривенно, фармакокинетика флупиртина, индукция отсроченного начала болезненности мышц (DOMS), измерение электрической боли
|
Протокол упражнений DOMS состоит из двух подходов по 50 концентрических/эксцентрических сокращений икроножных мышц одной ноги с 5-минутным отдыхом между ними.
Упражнение выполняется за 22-26 ч до приема лекарств.
Для измерения боли мышечную боль стимулируют стоянием на цыпочках одной ноги в течение 30 с, что требует сокращения пораженных икроножных мышц.
Другая нога поднимается, и испытуемым разрешается держаться за стол, чтобы сохранить равновесие.
Интенсивность боли во время этой стимуляции затем оценивают с помощью 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
ВАШ расширяется от «нет боли» до «невыносимой боли» с точностью до 1 мм.
Стимуляцию повторяют другой ногой.
Последовательность ножек выбирается случайным образом.
Было описано, что этот метод чувствителен к количественной оценке обезболивающего действия опиоидов. Болезненные синусоидальные электрические стимулы частотой 5 Гц (увеличение интенсивности на 0,2 мА/с, от 0 до 20 мА), которые преимущественно активируют С-волокна, будут применяться через два золотых электрода, размещенных на медиальной и латеральной стороне дистального фалангового сустава ( средний палец левой руки в качестве места тестирования по умолчанию). Во время тестирования испытуемые держат кнопку нажатой до тех пор, пока не почувствуют невыносимую боль и не прервут ток, отпустив кнопку. Электрический ток, при котором это произошло, определяется как толерантность к боли, целевой параметр этой модели боли. Каждое значение толерантности к боли представляет собой медиану пяти последовательных измерений, полученных с интервалом в 1 мин.
Введение 100 мг флупиртина внутривенно (3 мг раствора внутривенно, 1 флакон Кададолона® для инъекций)
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: флупиртин перорально в равновесном состоянии
400 мг флупиртина перорально, фармакокинетика флупиртина, измерение электрической боли
|
Было описано, что этот метод чувствителен к количественной оценке обезболивающего действия опиоидов. Болезненные синусоидальные электрические стимулы частотой 5 Гц (увеличение интенсивности на 0,2 мА/с, от 0 до 20 мА), которые преимущественно активируют С-волокна, будут применяться через два золотых электрода, размещенных на медиальной и латеральной стороне дистального фалангового сустава ( средний палец левой руки в качестве места тестирования по умолчанию). Во время тестирования испытуемые держат кнопку нажатой до тех пор, пока не почувствуют невыносимую боль и не прервут ток, отпустив кнопку. Электрический ток, при котором это произошло, определяется как толерантность к боли, целевой параметр этой модели боли. Каждое значение толерантности к боли представляет собой медиану пяти последовательных измерений, полученных с интервалом в 1 мин.
Введение 400 мг флупиртина (1 таблетка Kadadolon® S long retard)
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
биодоступность (F)
Временное ограничение: до и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120 ч после введения исследуемого препарата
|
отношение площади под кривой зависимости концентрации от времени после перорального и внутривенного введения исследуемого препарата
|
до и через 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120 ч после введения исследуемого препарата
|
|
отсроченное начало мышечной болезненности (DOMS)
Временное ограничение: до и через 2, 4, 6, 8 ч после приема исследуемого препарата
|
Для измерения боли мышечную боль стимулируют стоянием на цыпочках одной ноги в течение 30 с, что требует сокращения пораженных икроножных мышц.
Другая нога поднимается, и испытуемым разрешается держаться за стол, чтобы сохранить равновесие.
Интенсивность боли во время этой стимуляции затем оценивают с помощью 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ).
ВАШ расширяется от «нет боли» до «невыносимой боли» с точностью до 1 мм.
|
до и через 2, 4, 6, 8 ч после приема исследуемого препарата
|
|
электрический болевой порог
Временное ограничение: до и через 2, 4, 6, 8 ч (и 10, 12 ч в день исследования 8) после приема исследуемого препарата и в дни исследования 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
|
Болезненные синусоидальные электрические стимулы частотой 5 Гц (увеличение интенсивности на 0,2 мА/с, от 0 до 20 мА) будут применяться через два золотых электрода, размещенных на медиальной и латеральной стороне дистального фалангового сустава (средний палец левой руки). как сайт для тестирования по умолчанию).
Во время тестирования испытуемые держат кнопку нажатой до тех пор, пока не почувствуют невыносимую боль и не прервут ток, отпустив кнопку.
Электрический ток, при котором это произошло, определяется как толерантность к боли, целевой параметр этой модели боли.
Каждое значение толерантности к боли представляет собой медиану пяти последовательных измерений, полученных с интервалом в 1 мин.
|
до и через 2, 4, 6, 8 ч (и 10, 12 ч в день исследования 8) после приема исследуемого препарата и в дни исследования 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
количество экскреции (Ae) с мочой
Временное ограничение: с интервалом 24 часа в течение 3 дней
|
экскреция с мочой флупиртина, D13223 и метаболитов
|
с интервалом 24 часа в течение 3 дней
|
|
количество экскреции (Ae) кала
Временное ограничение: 5-дневный период выборки
|
фекальная экскреция флупиртина, D13223 и метаболитов
|
5-дневный период выборки
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Flpmetab2008
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования 100 мг флупиртина per os
-
Medical University of GdanskЗавершенныйГемодинамическая нестабильность | Периоперационное осложнениеПольша
-
Medical University of GdanskЗавершенныйОбезвоживание | Периоперационное осложнениеПольша
-
Mansoura UniversityЗавершенныйНепроходимость тонкой кишкиЕгипет
-
Jung Min KooНеизвестныйВоронкообразная деформация грудной клеткиКорея, Республика
-
The Baruch Padeh Medical Center, PoriyaПрекращеноМладенец | Болезни новорожденных
-
University Children's Hospital BaselПрекращеноСтрептококковые инфекцииШвейцария
-
Meyer Children's HospitalНеизвестный
-
Medical University of ViennaНеизвестныйКритических заболеванийАвстрия
-
Hospital for Special Surgery, New YorkMallinckrodtЗавершенныйМультимодальный обезболивающий подходСоединенные Штаты
-
University of Maryland, BaltimoreMerck Sharp & Dohme LLC; Cairo UniversityОтозванВирусная инфекция гепатита С, ответ на терапиюЕгипет