氟吡汀的药代动力学、代谢和镇痛作用
在基因分型为 NAT2、UGT1A1 和 GSTP1 的健康受试者中静脉、单剂量和长期口服给药后氟吡汀的药代动力学、代谢和镇痛作用
研究概览
地位
详细说明
氟吡汀是一种中枢镇痛药。 其作用机制与阿片类药物明显不同，因为氟吡汀在小鼠体内以相对较低的剂量拮抗吗啡引起的尾巴现象。 该药物没有相关的麻醉作用，对动物前列腺素的形成只有轻微的抑制作用。 作为主要的作用机制，讨论了下行去甲肾上腺素能神经元通路的激活，从而抑制脊髓、皮质下和皮质脑区的传入伤害性刺激。 最近表明，氟吡汀通过选择性打开神经元钾通道表现出功能性 NMDA 受体拮抗特性。
抗惊厥药物瑞替加滨，其化学结构与氟吡汀（芳香环而不是嘧啶环）仅略有不同，在人体中受到强烈的葡萄糖醛酸化和 N-乙酰化。 在体外，瑞替加滨是重组尿苷葡糖醛酸转移酶 (UGT) 1A1、1A3、1A4 和 1A9 的底物。 然而，瑞替加滨的处置不受频繁的 UGT1A1*28 多态性（Gilbert-Meulengracht 综合征）的影响，而 N-乙酰转移酶 2 (NAT2) 的多态性导致瑞替加滨处置的显着变化。
与瑞替加滨相似，氟吡汀的氨基甲酸酯基团被羧基酯酶水解。 去氨甲酰化产物经过 N-乙酰化形成主要代谢物 D13223。 这种乙酰化在体外由重组人 NAT2 和 NAT1 催化。 此外，在体外实验中可检测到由过氧化物酶催化的相对稳定的氟吡汀和 D13223 醌二亚胺。 人体反复口服氟吡汀后，检测到以硫醇尿酸结合物形式存在的醌二亚胺和谷胱甘肽加合物。
因此，我们假设，高反应性二亚胺自由基可能作为中间体出现，通过谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 与谷胱甘肽结合解毒。 已知二亚胺中间体具有高细胞毒性、遗传毒性和致癌性，如对乙酰氨基酚中间体所示。 通过类比对乙酰氨基酚，GSTP1 可能是也参与氟吡汀中间体解毒的亚型。
根据我们的假设，肝细胞中具有二亚胺结构的毒性中间体的净出现取决于 NAT1/NAT2、UGT 和 GSTP1 的活性。 因为 NAT2、UGT1A1 和 GSTP1 是高度多态性的酶，氟吡汀肝毒性的风险可能取决于接受药物治疗的受试者的基因型。
我们的临床研究是为了确认 NAT2、UGT1A1 和 GSTP1 的多态性是否会显着影响氟吡汀的处置和镇痛效果，以及遗传背景是否存在毒性中间体及其稳定末端结合物出现的风险。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald、Mecklenburg-Vorpommern、德国、17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄：18 - 45 岁
- 性和遗传学：男性和女性的 NAT2、UGT1A1 和 GSTP1 基因分型
- 种族起源：白人
- 体重：19 - 27 公斤/平方米
- 临床检查、心电图和实验室检查的结果证明身体健康，临床研究者判断这些结果与正常状态在临床相关方面没有差异
- 书面知情同意书
排除标准：
- 可能干扰研究药物的安全性、药效学作用和/或药代动力学的现有心脏或血液疾病和/或病理学发现
- 现有的或进一步的阻塞性肺病（例如 支气管哮喘）
- 重症肌无力
- 可能影响研究药物的安全性、药效学作用和/或药代动力学的现有肝肾疾病和/或病理学发现
- 可能影响研究药物的安全性、药效学作用和/或药代动力学的现有胃肠道疾病和/或病理学发现
- 影响药物吸收或代谢的急慢性疾病
- 任何严重心理障碍的病史
- 药物或酒精依赖
- 阳性药物筛查或 - 仅在可疑情况下 - 阳性酒精测试
- 每天吸 10 支或更多香烟的吸烟者
- HIV、HBV 和 HCV 阳性筛查结果
- 正在节食可能影响药物药代动力学的志愿者（素食者）
- 重茶或咖啡饮用者（每天超过 1 升）
- 哺乳和妊娠试验阳性或未进行
- 怀疑或已知不遵守指示的志愿者
- 无法理解书面和口头说明的志愿者，特别是关于他们因参与研究而面临的风险和不便
- 容易出现直立性失调、昏厥或昏厥的志愿者
- 在研究开始前的最后 12 周内献血或其他失血超过 400 毫升
- 在研究开始前的最后 3 个月内参与临床试验
- 最后一次急性疾病后不到 14 天
- 任何在预期首次给药前 4 周内全身可用的药物，除非由于终末消除半衰期，可以假定药物和/或其主要代谢物（口服避孕药除外）从体内完全消除
- 在预期首次给药前的最后 4 周内重复使用药物，这可能会影响肝脏生物转化（例如 巴比妥类、西咪替丁、苯妥英钠、利福平）
- 在预期首次给药前的最后 2 周内重复使用影响吸收的药物（例如 泻药、甲氧氯普胺、洛哌丁胺、抗酸剂、H2 受体拮抗剂）
- 给药前 7 天内摄入含有葡萄柚的食物或饮料
- 对所用活性成分或药物制剂成分的已知过敏反应
- 严重过敏或多种药物过敏的受试者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：氟吡汀口服单剂量
口服 100 mg 氟吡汀，氟吡汀的药代动力学，诱导肌肉酸痛 (DOMS) 延迟发作，电痛测量
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口服 100 mg 氟吡汀（1 粒胶囊 Kadadolon®）
其他名称：
DOMS 运动方案包括两组 50 次同心/偏心收缩，其中一条腿的小腿肌肉有 5 分钟的休息时间。
该运动在服药前 22-26 小时进行。
对于疼痛测量，通过一条腿的脚尖站立 30 秒来刺激肌肉疼痛，这需要收缩受影响的小腿肌肉。
抬起另一条腿，让受试者抓住桌子以保持平衡。
然后通过 10 cm 视觉模拟量表 (VAS) 对刺激期间的疼痛强度进行评级。
VAS以1毫米的精度从“不痛”延伸到“痛到不能忍受”。
用另一条腿重复刺激。
腿的顺序是随机选择的。
该方法被描述为对量化镇痛阿片类药物的作用敏感。 疼痛的 5 Hz 正弦波电刺激（强度增加 0.2 mA/s，从 0 到 20 mA）主要激活 C 纤维，将通过放置在远端指骨关节内侧和外侧的两个金电极施加（左手中指作为默认测试位置）。 在测试过程中，受试者持续按下一个按钮，直到他们感到无法忍受的疼痛并通过松开按钮来中断电流。 发生这种情况的电流被定义为疼痛耐受性，即该疼痛模型的目标参数。 每个疼痛耐受值是在 1 分钟的间隔内获得的五次后续测量的中值。 |
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有源比较器：氟吡汀静脉注射
100 mg 氟吡汀静脉注射，氟吡汀的药代动力学，诱发延迟性肌肉酸痛 (DOMS)，电痛测量
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DOMS 运动方案包括两组 50 次同心/偏心收缩，其中一条腿的小腿肌肉有 5 分钟的休息时间。
该运动在服药前 22-26 小时进行。
对于疼痛测量，通过一条腿的脚尖站立 30 秒来刺激肌肉疼痛，这需要收缩受影响的小腿肌肉。
抬起另一条腿，让受试者抓住桌子以保持平衡。
然后通过 10 cm 视觉模拟量表 (VAS) 对刺激期间的疼痛强度进行评级。
VAS以1毫米的精度从“不痛”延伸到“痛到不能忍受”。
用另一条腿重复刺激。
腿的顺序是随机选择的。
该方法被描述为对量化镇痛阿片类药物的作用敏感。 疼痛的 5 Hz 正弦波电刺激（强度增加 0.2 mA/s，从 0 到 20 mA）主要激活 C 纤维，将通过放置在远端指骨关节内侧和外侧的两个金电极施加（左手中指作为默认测试位置）。 在测试过程中，受试者持续按下一个按钮，直到他们感到无法忍受的疼痛并通过松开按钮来中断电流。 发生这种情况的电流被定义为疼痛耐受性，即该疼痛模型的目标参数。 每个疼痛耐受值是在 1 分钟的间隔内获得的五次后续测量的中值。
静脉注射 100 mg 氟吡汀（静脉注射 3 mg 溶液，1 瓶 Kadadolon® 注射剂）
其他名称：
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有源比较器：氟吡汀口服稳态
口服 400 mg 氟吡汀，氟吡汀的药代动力学，电痛测量
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该方法被描述为对量化镇痛阿片类药物的作用敏感。 疼痛的 5 Hz 正弦波电刺激（强度增加 0.2 mA/s，从 0 到 20 mA）主要激活 C 纤维，将通过放置在远端指骨关节内侧和外侧的两个金电极施加（左手中指作为默认测试位置）。 在测试过程中，受试者持续按下一个按钮，直到他们感到无法忍受的疼痛并通过松开按钮来中断电流。 发生这种情况的电流被定义为疼痛耐受性，即该疼痛模型的目标参数。 每个疼痛耐受值是在 1 分钟的间隔内获得的五次后续测量的中值。
服用 400 毫克氟吡汀（1 片 Kadadolon® S 长缓释片）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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生物利用度 (F)
大体时间：研究药物给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、48、72、96、120 小时
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研究药物口服与静脉给药后浓度时间曲线下面积的比率
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研究药物给药前和给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、48、72、96、120 小时
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延迟性肌肉酸痛 (DOMS)
大体时间：研究药物治疗前和治疗后 2、4、6、8 小时
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对于疼痛测量，通过一条腿的脚尖站立 30 秒来刺激肌肉疼痛，这需要收缩受影响的小腿肌肉。
抬起另一条腿，让受试者抓住桌子以保持平衡。
然后通过 10 cm 视觉模拟量表 (VAS) 对刺激期间的疼痛强度进行评级。
VAS以1毫米的精度从“不痛”延伸到“痛到不能忍受”。
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研究药物治疗前和治疗后 2、4、6、8 小时
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电痛阈
大体时间：在研究药物治疗后和研究第 1、2、3、4、5、6、7 天之前和 2、4、6、8 小时（以及研究第 8 天的 10、12 小时）
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疼痛的 5 赫兹正弦波电刺激（强度增加 0.2 毫安/秒，从 0 到 20 毫安），将通过放置在远端指骨关节（左手中指）内侧和外侧的两个金电极施加作为默认测试站点）。
在测试过程中，受试者持续按下一个按钮，直到他们感到无法忍受的疼痛并通过松开按钮来中断电流。
发生这种情况的电流被定义为疼痛耐受性，即该疼痛模型的目标参数。
每个疼痛耐受值是在 1 分钟的间隔内获得的五次后续测量的中值。
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在研究药物治疗后和研究第 1、2、3、4、5、6、7 天之前和 2、4、6、8 小时（以及研究第 8 天的 10、12 小时）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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尿液中的排泄量 (Ae)
大体时间：以 24 小时为间隔，持续 3 天
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氟吡汀、D13223 和代谢物的尿液排泄
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以 24 小时为间隔，持续 3 天
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粪便排泄量 (Ae)
大体时间：5天采样期
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氟吡汀、D13223 和代谢物的粪便排泄
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5天采样期
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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