Farmacocinética, metabolismo y efectos analgésicos de la flupirtina
Farmacocinética, metabolismo y efectos analgésicos de flupirtina después de la administración intravenosa, de dosis única y oral crónica en sujetos sanos genotipados para NAT2, UGT1A1 y GSTP1
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La flupirtina es un fármaco analgésico de acción central. Su mecanismo de acción difiere obviamente de los opiáceos porque la flupirtina antagoniza el fenómeno de la cola inducido por la morfina en ratones en dosis relativamente bajas. El fármaco no ejerce actividad anestésica relevante y solo tiene un ligero efecto inhibidor sobre la formación de prostaglandinas en animales. Como principal mecanismo de acción, se discute la activación de las vías neuronales noradrenérgicas descendentes, lo que inhibe los estímulos nociceptivos aferentes en las áreas cerebrales espinales, subcorticales y corticales. Recientemente se ha demostrado que la flupirtina exhibe propiedades antagonistas funcionales del receptor NMDA mediante la apertura selectiva del canal de potasio neuronal.
El fármaco anticonvulsivo retigabina, cuya estructura química solo difiere ligeramente de la flupirtina (anillo aromático en lugar del anillo de pirimidina), está sujeto a glucuronidación y N-acetilación intensivas en el hombre. In vitro, la retigabina es un sustrato de la uridina glucoronosil transferasa (UGT) recombinante 1A1, 1A3, 1A4 y 1A9. Sin embargo, la disposición de retigabina no estuvo influenciada por el frecuente polimorfismo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert-Meulengracht), mientras que el polimorfismo de la N-acetiltransferasa 2 (NAT2) provocó cambios significativos en la disposición de retigabina.
Al igual que la retigabina, el grupo carbamato de la flupirtina es hidrolizado por carboxil esterasas. El producto descarbamilado sufre N-acetilación para formar el metabolito principal D13223. Esta acetilación es catalizada in vitro tanto por NAT2 como por NAT1 humanos recombinantes. Además, se detectaron diiminas de quinona relativamente estables para flupirtina y D13223 catalizadas por peroxidasas en experimentos in vitro. Después de la administración oral repetida de flupirtina en el hombre, se detectaron diiminas de quinona y aductos de glutatión en forma de conjugados de ácido mercaptúrico.
Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que los radicales diimina altamente reactivos pueden aparecer como intermediarios que se desintoxican por conjugación con glutatión a través de una glutatión S-transferasa (GST). Se sabe que los intermedios de diimina tienen alta toxicidad celular, genotoxicidad y carcinogenicidad, como se muestra para los intermedios de paracetamol. Por analogía con el paracetamol, la GSTP1 podría ser la isoforma que también participa en la desintoxicación de los intermediarios de la flupirtina.
Según nuestra hipótesis, la aparición neta de intermediarios tóxicos con estructura de diimina en los hepatocitos depende de la actividad de NAT1/NAT2, UGTs y GSTP1. Debido a que NAT2, UGT1A1 y GSTP1 son enzimas altamente polimórficas, el riesgo de hepatotoxicidad por flupirtina puede depender del genotipo de los sujetos tratados con el fármaco.
Nuestro estudio clínico se inició para confirmar si los polimorfismos de NAT2, UGT1A1 y GSTP1 pueden influir significativamente en la disposición y el efecto analgésico de la flupirtina y si los antecedentes genéticos son de riesgo para la aparición de intermediarios tóxicos y sus conjugados terminales estables.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Alemania, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- edad: 18 - 45 años
- sexo y genética: macho y hembra genotipados para NAT2, UGT1A1 y GSTP1
- origen étnico: blancos
- peso corporal: 19 - 27 kg/m²
- buena salud como lo demuestran los resultados del examen clínico, el ECG y el control de laboratorio, que el investigador clínico juzga que no difieren de manera clínicamente relevante del estado normal
- Consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- enfermedades cardíacas o hematológicas existentes y/o hallazgos patológicos que podrían interferir con la seguridad, el efecto farmacodinámico y/o la farmacocinética del fármaco del estudio
- enfermedad pulmonar obstructiva existente o posterior (p. asma bronquial)
- Miastenia gravis
- enfermedades hepáticas y renales existentes y/o hallazgos patológicos que podrían interferir con la seguridad, el efecto farmacodinámico y/o la farmacocinética del fármaco del estudio
- enfermedades gastrointestinales existentes y/o hallazgos patológicos que podrían interferir con la seguridad, el efecto farmacodinámico y/o la farmacocinética del fármaco del estudio
- enfermedades agudas o crónicas que puedan afectar la absorción o el metabolismo de los fármacos
- antecedentes de cualquier trastorno psicológico grave
- dependencia de drogas o alcohol
- prueba de detección de drogas positiva o, solo en caso sospechoso, prueba de alcohol positiva
- fumadores de 10 o más cigarrillos por día
- resultados positivos de detección de VIH, VHB y VHC
- voluntarios que siguen una dieta que podría afectar la farmacocinética del fármaco (vegetarianos)
- grandes bebedores de té o café (más de 1 l por día)
- prueba de lactancia y embarazo positiva o no realizada
- voluntarios sospechosos o conocidos de no seguir las instrucciones
- voluntarios que no puedan comprender las instrucciones escritas y verbales, en particular en relación con los riesgos e inconvenientes a los que estarán expuestos como resultado de su participación en el estudio
- voluntarios propensos a desregulación ortostática, desmayos o apagones
- donación de sangre u otra pérdida de sangre de más de 400 ml en las últimas 12 semanas antes del inicio del estudio
- participación en un ensayo clínico durante los últimos 3 meses antes del inicio del estudio
- menos de 14 días después de la última enfermedad aguda
- cualquier medicamento disponible sistémicamente dentro de las 4 semanas previas a la primera administración prevista a menos que, debido a la vida media de eliminación terminal, se pueda suponer la eliminación completa del cuerpo para el fármaco y/o sus metabolitos primarios (excepto los anticonceptivos orales)
- uso repetido de medicamentos durante las últimas 4 semanas antes de la primera administración prevista, que puede influir en la biotransformación hepática (p. barbitúricos, cimetidina, fenitoína, rifampicina)
- uso repetido de medicamentos durante las últimas 2 semanas antes de la primera administración prevista que afecta la absorción (p. laxantes, metoclopramida, loperamida, antiácidos, antagonistas de los receptores H2)
- ingesta de alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de los 7 días previos a la administración
- reacciones alérgicas conocidas a los ingredientes activos utilizados o a los componentes de la preparación farmacéutica
- sujetos con alergias graves o alergias a múltiples medicamentos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: flupirtina por vía oral dosis única
100 mg de flupirtina por vía oral, farmacocinética de flupirtina, induce la aparición retardada del dolor muscular (DOMS), medición eléctrica del dolor
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Administración de 100 mg de flupirtina por vía oral (1 cápsula de Kadadolon®)
Otros nombres:
El protocolo de ejercicio DOMS consta de dos series de 50 contracciones concéntricas/excéntricas de los músculos de la pantorrilla de una pierna con un descanso de 5 min entre ellas.
El ejercicio se realiza 22-26 h antes de la medicación.
Para las mediciones del dolor, el dolor muscular se estimula poniéndose de puntillas sobre una pierna durante 30 s, lo que requiere una constricción de los músculos de la pantorrilla afectados.
Se levanta la otra pierna y se permite que los sujetos se sujeten a una mesa para mantener el equilibrio.
A continuación, se valora la intensidad del dolor durante esta estimulación mediante una escala analógica visual (VAS) de 10 cm.
El EVA se extiende de "sin dolor" a "dolor intolerable" con una precisión de 1 mm.
La estimulación se repite con la otra pierna.
La secuencia de las piernas se elige al azar.
Se ha descrito que el método es sensible para cuantificar los efectos opioides analgésicos. Se aplicarán estímulos eléctricos dolorosos de ondas sinusoidales de 5 Hz (aumento de la intensidad 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), que activan predominantemente las fibras C, a través de dos electrodos de oro colocados en el lado medial y lateral de la articulación de la falange distal ( dedo medio de la mano izquierda como sitio de prueba predeterminado). Durante la prueba, los sujetos mantienen presionado un botón continuamente hasta que encuentran intolerable el dolor e interrumpen la corriente soltando el botón. La corriente eléctrica a la que esto ocurrió se define como tolerancia al dolor, el parámetro objetivo de este modelo de dolor. Cada valor de tolerancia al dolor es la mediana de cinco mediciones posteriores obtenidas con un intervalo de 1 min. |
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Comparador activo: flupirtina intravenosa
100 mg de flupirtina intravenosa, farmacocinética de flupirtina, induce la aparición tardía del dolor muscular (DOMS), medición eléctrica del dolor
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El protocolo de ejercicio DOMS consta de dos series de 50 contracciones concéntricas/excéntricas de los músculos de la pantorrilla de una pierna con un descanso de 5 min entre ellas.
El ejercicio se realiza 22-26 h antes de la medicación.
Para las mediciones del dolor, el dolor muscular se estimula poniéndose de puntillas sobre una pierna durante 30 s, lo que requiere una constricción de los músculos de la pantorrilla afectados.
Se levanta la otra pierna y se permite que los sujetos se sujeten a una mesa para mantener el equilibrio.
A continuación, se valora la intensidad del dolor durante esta estimulación mediante una escala analógica visual (VAS) de 10 cm.
El EVA se extiende de "sin dolor" a "dolor intolerable" con una precisión de 1 mm.
La estimulación se repite con la otra pierna.
La secuencia de las piernas se elige al azar.
Se ha descrito que el método es sensible para cuantificar los efectos opioides analgésicos. Se aplicarán estímulos eléctricos dolorosos de ondas sinusoidales de 5 Hz (aumento de la intensidad 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), que activan predominantemente las fibras C, a través de dos electrodos de oro colocados en el lado medial y lateral de la articulación de la falange distal ( dedo medio de la mano izquierda como sitio de prueba predeterminado). Durante la prueba, los sujetos mantienen presionado un botón continuamente hasta que encuentran intolerable el dolor e interrumpen la corriente soltando el botón. La corriente eléctrica a la que esto ocurrió se define como tolerancia al dolor, el parámetro objetivo de este modelo de dolor. Cada valor de tolerancia al dolor es la mediana de cinco mediciones posteriores obtenidas con un intervalo de 1 min.
Administración de 100 mg de flupirtina por vía intravenosa (solución de 3 mg por vía intravenosa, 1 vial de Kadadolon® inyectable)
Otros nombres:
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Comparador activo: flupirtina per os estado estacionario
400 mg de flupirtina por vía oral, farmacocinética de flupirtina, medición eléctrica del dolor
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Se ha descrito que el método es sensible para cuantificar los efectos opioides analgésicos. Se aplicarán estímulos eléctricos dolorosos de ondas sinusoidales de 5 Hz (aumento de la intensidad 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), que activan predominantemente las fibras C, a través de dos electrodos de oro colocados en el lado medial y lateral de la articulación de la falange distal ( dedo medio de la mano izquierda como sitio de prueba predeterminado). Durante la prueba, los sujetos mantienen presionado un botón continuamente hasta que encuentran intolerable el dolor e interrumpen la corriente soltando el botón. La corriente eléctrica a la que esto ocurrió se define como tolerancia al dolor, el parámetro objetivo de este modelo de dolor. Cada valor de tolerancia al dolor es la mediana de cinco mediciones posteriores obtenidas con un intervalo de 1 min.
Administración de 400 mg de flupirtina (1 comprimido Kadadolon® S long retard)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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biodisponibilidad (F)
Periodo de tiempo: antes y 0,5, 1, 1, 5, 2, 2, 5, 3, 3, 5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120 h después de la administración de la medicación del estudio
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relación del área bajo la curva de tiempo de concentración después de la administración oral a la intravenosa de la medicación del estudio
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antes y 0,5, 1, 1, 5, 2, 2, 5, 3, 3, 5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72, 96, 120 h después de la administración de la medicación del estudio
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inicio tardío del dolor muscular (DOMS)
Periodo de tiempo: antes y 2, 4, 6, 8 h después de la medicación del estudio
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Para las mediciones del dolor, el dolor muscular se estimula poniéndose de puntillas sobre una pierna durante 30 s, lo que requiere una constricción de los músculos de la pantorrilla afectados.
Se levanta la otra pierna y se permite que los sujetos se sujeten a una mesa para mantener el equilibrio.
A continuación, se valora la intensidad del dolor durante esta estimulación mediante una escala analógica visual (VAS) de 10 cm.
El EVA se extiende de "sin dolor" a "dolor intolerable" con una precisión de 1 mm.
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antes y 2, 4, 6, 8 h después de la medicación del estudio
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umbral de dolor eléctrico
Periodo de tiempo: antes y 2, 4, 6, 8 h (y 10, 12 h el día 8 del estudio) después de la medicación del estudio y los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 del estudio
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Se aplicarán estímulos eléctricos dolorosos de ondas sinusoidales de 5 Hz (aumento de la intensidad 0,2 mA/s, de 0 a 20 mA), a través de dos electrodos de oro colocados en la cara medial y lateral de la articulación falángica distal (dedo medio de la mano izquierda). como sitio de prueba predeterminado).
Durante la prueba, los sujetos mantienen presionado un botón continuamente hasta que encuentran intolerable el dolor e interrumpen la corriente soltando el botón.
La corriente eléctrica a la que esto ocurrió se define como tolerancia al dolor, el parámetro objetivo de este modelo de dolor.
Cada valor de tolerancia al dolor es la mediana de cinco mediciones posteriores obtenidas con un intervalo de 1 min.
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antes y 2, 4, 6, 8 h (y 10, 12 h el día 8 del estudio) después de la medicación del estudio y los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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cantidad de excreción (Ae) en la orina
Periodo de tiempo: en intervalos de 24 h durante 3 días
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excreción urinaria de flupirtina, D13223 y metabolitos
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en intervalos de 24 h durante 3 días
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cantidad de excreción (Ae) de heces
Periodo de tiempo: Período de muestreo de 5 días
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excreción fecal de flupirtina, D13223 y metabolitos
|
Período de muestreo de 5 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Flpmetab2008
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